[发明专利]甲磺司特及中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种甲磺司特及其中间体的制备方法。本方法中以4‑氨基苯酚为起始物料，通过酰胺化、上环氧氯丙烷、开环等步骤，得到目标化合物。本发明避免了使用钯炭催化氢化步骤、合成路线短、收率高、操作简单，适于工业化应用。本发明还提供了用于制备甲磺司特的新中间体及其制备方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域，本发明具体涉及一种甲磺司特及其中间体的制备方法。

背景技术

甲磺司特（Suplatast tosilate），如式（Ⅰ）所示：

甲磺司特化学名为[±-[2-[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基）苯基氨基甲酰]乙基]二甲锍对甲苯磺酸盐]，外消旋药物，由日本大鹏药品工业株式会社开发上市的平喘药，1995年在日本上市，其具有优异的IgE抗体形成抑制作用，可有效地用作各种过敏性疾病如支气管哮喘、过敏性皮炎和过敏性鼻炎的治疗。

甲磺司特的制备方法描述于J. Med. Chem,1998;18(41):3330-3336，该文献中报道以4-硝基苯酚为起始物料，通过与环氧氯丙烷反应、浓硫酸-乙醇开环、钯碳氢化还原，与3-甲巯基丙酰氯酰化后，再与对甲苯磺酸甲酯成盐共5步制得甲磺司特，如路线1所示：

路线1

该路线收率低，中间体均未分离提纯，涉及钯碳氢化还原硝基，钯碳昂贵，物料成本较高，对设备要求高，存在严重的安全风险，生产可操作性差，且该步收率仅为47.3%，偏低。

广东药学院学报, 2009; 25(3):278-280中报道了另一条技术（路线2所示）：

路线2

该路线也使用了钯碳氢化还原硝基，也存在试剂昂贵，设备要求高，安全风险高，生产可操作性差的问题，还使用三氟化硼乙醚制备1-乙氧基-2,3-环氧丙烷，试剂毒性大，且环氧环开环存在反应监控提纯困难的问题。

发明内容

鉴于现有技术中均涉及到采用对硝基苯酚为起始物料，最终通过钯碳催化氢化还原硝基，成本较高，由于涉及到氢气的使用，安全风险高、生产可操作性差，为了解决现有技术中存在的问题，本发明人通过直接以廉价易得的4-氨基苯酚为起始物料与甲硫基丙酰氯反应制备得到中间体1，中间体1与环氧氯丙烷反应制备得到中间体2，中间体2开环制备得到中间体3，中间体3与对甲苯磺酸甲酯反应制备得甲磺司特，具体路线如下技术路线3所示：

路线3

1、一种甲磺司特及其中间体制备方法，该方法包括以下步骤：

1）4-氨基苯酚与3-甲硫基丙酰氯在碱的存在下反应制备得到中间体1，

1

2）中间体1与环氧氯丙反应制备得到中间体2，

2

3）中间体2通过开环反应制备得到中间体3，

3

4）中间体3与对甲苯磺酸甲酯反应制得式（I）。

2、方案1中涉及的制备甲磺司特中间体2，其结构如下：