[发明专利]一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用

说明书

本发明涉及一种3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用。具体地，本发明公开了3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑三氟甲基苯胺的单盐酸盐无水物的晶型A、晶型A的制备方法以及该晶型在合成尼洛替尼中的应用。本发明的晶型A具有较好的稳定性和纯度，可直接用于尼洛替尼的制备生产中。本发明的尼洛替尼制备方法操作简便易行，具有较高的工业应用价值。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐无水物的晶型、其制备方法及用途。

背景技术

尼洛替尼(Nilotinib，商品名Tasigna)是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，临床上用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性或加速期费城染色体阳性成人慢性粒细胞白血病。

US7169791首次公开了尼洛替尼的化学结构(式II)以及其可抑制bcr-abl的蛋白质酪氨酸激酶(TK)活性的药用用途。

US7169791还公开了尼洛替尼的合成方法。

US7169791还描述了尼洛替尼关键中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺(以下简称尼洛胺)的制备方法。根据专利，该中间体的制备通过4步合成反应实现，最后一步采用盐酸脱去氨基酸保护基，反应结束后得到含式(I)化合物的反应液，不经分离，向反应液中加入无机碱水溶液对式(I)化合物进行游离，得到尼洛胺游离碱，然后再以尼洛胺游离碱的形式参与到尼洛替尼的合成中。

WO2006/135640报道了目前工业化制备中间体尼洛胺的方法：以1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯为起始原料，经Pd/C加氢还原为3-溴-5-三氟甲基苯胺，再与4-甲基-1H-咪唑通过偶联反应及重结晶得到。

WO2006/135619报道了以1，3-二硝基-5-三氟甲基苯为起始原料，先与4-甲基-1H-咪唑通过偶联反应得到4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑，再经氢化还原硝基得到尼洛胺的合成方法。同时，为提纯该中间体，专利实施例2及例3中分别以甲醇/丙酮及甲苯/丙酮为溶剂，加入浓盐酸成盐并降温析晶，过滤所得的湿品不经干燥，直接溶于热甲醇中调碱重结晶去除反应中的杂质。该反应通过成盐，然后中和，再对游离碱重结晶，方可得到合格的产品，操作较为繁琐。

因此，本领域尚需一种操作简便、成本更低的制备尼洛替尼的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于操作简便、成本更低的制备尼洛替尼的方法。

本发明的目的还在于提供一种用于制备尼洛替尼的中间体尼洛胺盐酸盐的新晶型及其制备方法。

本发明第一方面提供了一种式(I)化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图在2θ值为8.43±0.2°、12.59±0.2°、16.95±0.2°、22.46±0.2°、25.76±0.2°、26.48±0.2°处有特征峰；

在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图还在2θ值为6.29±0.2°、18.93±0.2°、20.55±0.2°、29.28±0.2°、31.7±0.2°处有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。

在另一优选例中，所述晶型A加热至226±3℃开始分解。

在另一优选例中，所述晶型A的热重分析图基本如图2所示。