[发明专利]二芳基噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种二芳基噻吩并嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种二芳基噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)目前已经成为危害人类生命健康的重大传染性疾病，其主要病原体是人免疫缺陷病毒1型(HumanImmunodeficiency Virus Type 1,HIV-1)。尽管高效抗逆转录疗法(Highly ActiveAntiretroviral Therapy,HAART)的实施显著的改善了艾滋病患者的生存质量，但是耐药问题、药物毒副作用以及长期服用药物的费用等问题，迫使研究者研发高效低毒的新型HIV-1抑制剂。HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具有高效低毒、特异性强的优点，是HAART疗法的重要组成部分。但由于其自身较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低、口服剂量大，进而引起毒副作用和交叉耐药等问题。例如，依曲韦林(Etravirine)需要每日多次给药，且伴随着严重的皮肤过敏反应。利匹韦林(Rilpivirne)药代性质有所提高，但仍存在抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，限制了其在临床上的广泛应用。

RDEA003是Ardea Biosciences公司研发的一类新型稠环类NNRTIs，该化合物原研专利(WO 2008058285)报道其对HIV-1野生株、单突变株Y188L以及双突变株L100I/K103N的活性均小于10nM，对单突变株Y181C的活性介于10nM和100nM之间，表现出了较高的抗耐药性。为进一步提高RDEA003的抗耐药性与成药性，本发明对RDEA003进行结构修饰，以期改善化合物的理化性质，提高抗耐药性。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种二芳基噻吩并嘧啶类衍生物的制备方法，本发明还提供上述化合物作为HIV-1逆转录酶抑制剂的活性筛选结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

1.二芳基噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂

一种二芳基噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：

其中，虚线代表A与B之间为双键、B与D之间为双键、A与B之间为单键或者B与D之间为单键之中的一种；

A为：S或者C(U)；

B为：S或者C(V)；

D为：S或者C(W)；

并且A，B和D有且只有一个为S；

其中U，V和W各自为独立的为：H，卤素，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₃-C₆环烷基，苯基，苄基，三氟甲基，氨基，羟基；

R为：CH₃，CN或者CH＝CHCN；

X为：O或者NH；

R₁，R₂各自独立的为：H，氟，三氟甲基。

根据本发明优选的，通式I中，

虚线代表A与B之间为双键、B与D之间为双键、A与B之间为单键或者B与D之间为单键之中的一种；