[发明专利]六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，具体涉及六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法。该制备方法包括卤化反应、酰化反应、酶法还原反应、与胺类化合物反应、还原关环反应步骤，其中，R₁，R₂，R₃为氢或羟基保护基；R₄，R₅相同或不同地为苯基，烷基或取代苯基。在六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备过程中，通过酶法来构建手性，采用这样的技术手段能够非常高光学纯度制备得到产物。该制备方法能商业化生产制备达芦那韦关键中间体(3R,3aS,6aR)‑六氢呋喃并[2,3‑b]‑3‑醇，是一条非常经济，适合于工业化生产的路线。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法。

背景技术

具有下列式Z结构的化合物为化学名称为(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇：

属于六氢呋喃并呋喃醇衍生物的一种，是抗艾滋病药物达芦那韦的中间体。

达芦那韦原研厂家泰博特克药品有限公司的中国专利申请号分别为02817639.1(申请日：2002-9-6)和200580010400.X提供了上述(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的制备方法，其中原料为如下的式(3)化合物，

式(3)化合物由起始原料式(1)化合物制备。

达芦那韦仿制药厂家日本住友化学株式会社的中国专利申请号为200380109926.4提供了上述(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的制备方法，其中起始原料为如下的式VⅢ化合物，

日本住友化学株式会社在手性构型的产生上，选择了使用手性配体催化剂，虽然这的确是构建手性构型的方法，但是，不太适合产业化。

达芦那韦仿制药厂家瑞士Lonza Ltd公司的欧洲专利申请EP2634180A1(申请日：2012-1-3)涉及使用羰基还原酶多肽或含有羰基还原酶多肽的微生物实现羰基还原为羟基，来构建达芦那韦中间体的手性，其说明书中列举了许多种可以商业化购买的酶如酿酒酵母YNL331C等，并且提及如下式Ia所示的化合物是比较合适的构型，

考虑到(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇是制备达芦那韦药物的关键中间体，有必要开发出更多的该关键中间体的制备方法，该方法不仅能获得高收率和高DE值的该关键中间体，而且成本低，反应条件温和，适合产业化。

发明内容

本发明的制备(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的方法从起始原料的选择和手性构型的构建上着手，研究开发出了不同于上述已有专利申请中的起始原料制备达芦那韦关键中间体的制备方法。本发明的制备方法采用酶法来构建手性，成本低，反应条件温和，为该达芦那韦关键中间体的制备提供了另一条适合产业化的路线。

为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明第一方面提供了制备(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的中间体化合物，结构式如下：