[发明专利]一种用于包载抗肿瘤药物的还原响应型纳米材料的制备方法

说明书

本发明解决的技术问题是提供了一种用于包载抗肿瘤药物的还原响应型纳米材料的制备方法，通过对HNTs表面进行用硅烷偶联剂共价修饰，接入末端带氨基的含双硫键纳米管，同时通过纳米管末端氨基和嵌段聚合物PEO‑b‑PAA末端羧基之间的静电作用形成HNTs‑聚合物纳米复合材料。在设计时加入氧化还原响应基团双硫键使其能够用于抗肿瘤药物的载体，同时达到让药物载体在体内能保持长程循环和在病变部位快速释药。聚合物胶束稳定的交联结构能够提高胶束的稳定性，作为药物载体能够增强药物稳定性，基于双硫键的胶束能够实现药物在肿瘤部位释放，提高治疗效果。

技术领域

本发明属于纳米药物载体的制备技术领域，具体涉及一种用于包载抗肿瘤药物的还原响应型纳米材料的制备方法。

背景技术

肿瘤在我国是威胁人类健康的重大疾病之一，目前，化疗是临床上治疗肿瘤最有效的方法，但是化疗药物的选择性和水溶性较差，并且有毒副作用，在杀死肿瘤细胞的同时也能杀死正常的组织细胞。此外，多种肿瘤细胞对化疗药物的不敏感性以及其固有的多药耐药性，进一步降低了治疗效果。

纳米药物载体因其具有靶向性、特异性、吸收快、定量准确、载药量高及可以控制药物释放速度、延长药物作用时间和提高药物稳定性等特点而受到人们的关注。因此我们可以从以下两个方面进行研究：(1)将抗肿瘤药物进行结构改性，合成新型的抗肿瘤前体药物；(2)将纳米技术与药物载体结合起来，研究开发纳米药物载体输送体系。

埃洛石纳米管(HNTs)因其具有环境友好、生物相容性好及自然界丰富的特点而成为发展生物医学的重要纳米材料。利用埃洛石纳米管内外都含有羟基的特点，对其进行接枝改性可改善其结构性质，并使埃洛石纳米管功能化。到目前为止，HNTs-聚合物纳米复合材料广泛应用于组织工程支架、药物输送、癌症细胞隔离、骨植入物和化妆品等领域。

还原响应型药物输送载体具有降低多药耐药性、提高药物的释放速度等优点。本发明对埃洛石纳米管进行修饰并引入二硫键，使其具有还原响应性，通过溶液法将末端含氨基的双硫键-HNTs和嵌段聚合物MPEG-b-PAA通过静电作用相互结合得到具有还原响应型的HNTs-PAA-MPEG纳米复合材料，然后包载抗肿瘤药物阿霉素作为还原型药物载体。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种用于包载抗肿瘤药物的还原响应型纳米材料的制备方法，通过对HNTs表面进行用硅烷偶联剂共价修饰，接入末端带氨基的含双硫键纳米管，同时通过纳米管末端氨基和嵌段聚合物PEO-b-PAA末端羧基之间的静电作用形成HNTs-聚合物纳米复合材料。在设计时加入氧化还原响应基团双硫键使其能够用于抗肿瘤药物的载体，同时达到让药物载体在体内能保持长程循环和在病变部位快速释药。聚合物胶束稳定的交联结构能够提高胶束的稳定性，作为药物载体能够增强药物稳定性，基于双硫键的胶束能够实现药物在肿瘤部位释放，提高治疗效果。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案：一种用于包载抗肿瘤药物的还原响应型纳米材料的制备方法，其特征在于具体过程为：

(1)以不同分子量的聚乙二醇单甲醚(MPEG)和二溴异丁酰溴为原料合成大分子引发剂，随后在溴化亚铜(CuBr)和五甲基二乙基三胺(PMDETA)存在的条件下通过原子转移自由基聚合方法合成两亲嵌段聚合物MPEG-b-PtBA，再通过酸解得到嵌段聚合物MPEG-b-PAA；

(2)用硅烷偶联剂氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)对HNTs表面进行共价修饰，在HNTs表面接入氨基后与丁二酸酐反应在末端引入羧基，再与胱胺反应在HNTs表面引入双硫键基团；

(3)通过溶液法将末端含氨基的双硫键-HNTs和嵌段聚合物MPEG-b-PAA通过静电作用相互结合得到用于药物输送的还原响应型HNTs-PAA-MPEG纳米材料。

本发明所述用于用于包载抗肿瘤药物的还原响应型纳米材料的结构式为：