[发明专利]一种伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对及脂质体和制备方法及应用

权利要求书

1.一种伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对，其特征在于，胆固醇琥珀酸单脂为反离子剂，其化学结构羧基上有活泼氢质子，伊立替康哌啶环氮上的孤对电子被胆固醇琥珀酸单脂羧基上的活泼氢质子化，以配位键形成伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对，具有下式结构：

2.一种权利要求1所述伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：

步骤1：称取盐酸伊立替康，加入超纯水，搅拌成浆，向浆液中逐滴滴加1mol/L NaHCO₃溶液，继续搅拌30-40min直至反应完全；离心，弃去上清，用超纯水洗涤沉淀2～3次，收集沉淀；40℃真空干燥2h；得到伊立替康游离碱；其中，所述盐酸伊立替康与NaHCO₃的摩尔比为1:1；

步骤2：称取胆固醇琥珀酸单酯加入氯仿溶液至全部溶解，再称取伊立替康游离碱，往伊立替康碱中逐滴滴加前述的胆固醇琥珀酸单酯氯仿溶液，边滴加边搅拌，然后再冰浴搅拌1.5h，直至溶液澄清，接着逐滴滴加反溶剂甲基叔丁基醚，直到溶液出现浑浊停止，放置通风橱中使溶剂自然挥干，再在真空干燥箱中40℃干燥2h；得到所述伊立替康-胆固醇琥珀酸单酯离子对；其中，胆固醇琥珀酸单酯与伊立替康游离碱的摩尔比为1:1。

3.一种权利要求1所述伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对脂质体，其特征在于，由高纯蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇化磷脂DSPE-PEG2000、胆固醇琥珀酸单脂及伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对组成，其中高纯蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇化磷脂DSPE-PEG2000形成磷脂双分子层，胆固醇琥珀酸单脂和伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对被包裹在磷脂膜上；所述伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对脂质体的制备包括以下具体步骤：

步骤1：配置pH7.4的PBS溶液作为水相，60℃保温备用；

步骤2：按照1:0.5～1:1～2.5:5～6的质量比分别称取伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对、DSPE-PEG2000、胆固醇琥珀酸单脂、PC-98T，加入氯仿溶液至全部溶解，转移至茄形瓶中，50℃旋转蒸发除掉氯仿后，氮气吹干；将所得的磷脂干膜用步骤1制得的水相在60℃水化30min，得伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对脂质体粗分散体系，备用；

步骤3：将所得的伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对脂质体粗分散体系用细胞破碎仪冰浴超声分散，超声总时间为8min，超声3s，停歇2s；接着依次用0.45μm,0.22μm的滤膜过滤3-4次，除去超声过程中产生的铁削；

步骤4：将步骤3所得产物用配备200nm、100nm聚碳酸酯膜的脂质体挤出器循环挤出21次，装瓶，氮气灌封，即得所述伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对脂质体。

4.一种权利要求3所述伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对脂质体的应用，其特征在于，该脂质体在制备肿瘤药物中的应用。