[发明专利]一种伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对及脂质体和制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种伊立替康‑胆固醇琥珀酸单脂离子对及脂质体和制备方法及应用，其中，胆固醇琥珀酸单脂作为反离子剂，其结构中羧基的活泼质子转移至伊立替康氨基的氮上，形成了配位键，与伊立替康形成离子对，提高了伊立替康的脂溶性，更易采用简单的制备方法将药物包裹到脂质体的磷脂层，提高载药量和包封率。本发明将疏水离子对技术与纳米给药系统相结合，改善难溶性药物的脂溶性，将更有利于将其开发为纳米制剂，并简化其工艺制备的复杂程度，有利于扩大工业化生产。此外，本发明的伊立替康离子对脂质体在偏酸环境下释放更快，具有一定的pH敏感性，良好的抗肿瘤效果和安全性，将有很好的应用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对及脂质体和制备方法及应用。

背景技术：

伊立替康(Irinotecan，CPT-11)，化学名7-乙基-10[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羧氧基喜树碱，分子式为C₃₃H₃₈N₄O₆，相对分子质量为586.69。CPT-11最早由日本DaiichiSeiyaku公司和Yakult Honsha公司研发，1994年作为治疗转移性结直肠癌的特效药物在日本首次上市，引起了全世界广泛关注，目前已获得FDA和欧盟的共同批准在全球100多个国家上市，主要用于治疗成人转移性大肠癌以及晚期(转移性)胰腺癌。此外，胃癌、食管癌、乳腺癌、广泛期小细胞肺癌等多种适应症也在持续开发中。

伊立替康是一种喜树碱类前体药物，其抗癌活性强，常以盐酸盐三水合物的形式存在，水溶性较好。伊立替康和盐酸伊立替康的化学结构式如下所示：

伊立替康在体内经羧酸酯酶裂解将转化为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)而发挥作用。SN-38是细胞S期特异性的药物，通过抑制拓扑异构酶I(Topo I)，使其可断裂复合物稳定化，导致DNA单链断裂，不能再度连接，干扰DNA复制和细胞分裂，以实现其细胞毒作用。Topo在生物体中广泛存在，参与细胞增殖的关键过程，在真核细胞中分为Topo I和TopoII，二者作用部位不同，Topo I通过暂时切断DNA分子的一条单链而使DNA超螺旋结构解旋，以利于复制和转录的进行，Topo II切断双链。伊立替康作为Topo I抑制剂，不是直接作用于该酶抑制其催化活性，而是阻断Topo I与DNA在切口部位的重新结合而发挥效力。伊立替康可以将Topo I转变成对DNA有害的物质，所以，Topo I浓度越高的部位，对伊立替康越敏感，疗效越好。研究表明，结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等肿瘤细胞内都存在丰富的Topo I，这使得伊立替康具有很广泛的临床应用前景。

现已上市的剂型主要有注射液和冻干粉针。该药在剂量较大时，可引起严重不良反应包括急性胆碱能综合征、迟发性腹泻、恶心与呕吐、骨髓抑制、肝功能损害等，尤其腹泻最为常见，这些不良反应被认为是与剂型相关的毒性。另外，和其他喜树碱类药物一样，伊立替康结构中的内酯环具有pH依赖性，在生理条件下会可逆的转变为无药理活性且毒性较大的羧酸盐形式。临床上经静脉给药后，游离药物直接处在偏碱性的生理环境下，其结构中的内酯环易发生水解反应转变为羧酸盐形式，从而失去活性，间接的降低了药物的疗效。由此看来，目前伊立替康的上市剂型在安全性、有效性及患者顺应性方面均存在较大的改进空间，这无疑限制了其在临床上更为广泛地应用。

为了降低药物骨髓抑制、胃肠道反应(严重腹泻)以及肝肾毒性等毒副作用，研究人员从两方面入手：一是合成药物的衍生物；二是建立新的给药途径。第一种方法从开始研发到应用于临床，所需周期长，耗费大量的人力、物力；第二种方法则大大缩短了进入临床的周期，节省了人力、物力。因此选用适当的药物载体来达到高效低毒即降低毒性的目的就显得十分重要。