[发明专利]选择性JAK2抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及一种选择性JAK2抑制剂及其应用。具体而言，本发明涉及下式I所示化合物及所述化合物在治疗JAK2介导的相关疾病以及制备治疗JAK2介导的相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体来说本发明涉及JAK2抑制剂及其应用。

背景技术

JAKs(Janus kinase)是一种胞质内非受体型可溶性蛋白酪氨酸激酶。JAKs家族共有四个家族成员，分别是JAKl、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosine kinase)，在生物体内JAK1，JAK2，TYK2三者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3主要表达在造血组织。其中，JAK2由1132个氨基酸组成，相对分子质量为13493，其编码基因位于9号染色体短臂2区4带。JAK2从N末端到C端依次由7个不同长度的JAK同源区(JAK homology，JH)构成，C端有两个同源激酶域JH1和JH2；N端有五个同源区域JH3-JH7。JH1位于羧基末端，是JAK2的催化活性区，具有酪氨酸激酶活性；JH2无激酶活性，其功能为抑制JH1的作用；JH3-JH7能介导JAK2与细胞因子受体的结合。

信号转导和转录激活蛋白(Signal transducers and activators oftranscriptions，STAT)起源于对INF-γ信号转导研究，是JAK激酶的下游底物，其通过将信号直接传递到核内，发挥对特定基因表达的调节功能。JAK-STAT是Janus激酶-细胞信号转导及转录活化因子通路，是当前细胞因子研究领域的热点。在多种生理过程如细胞生长、分化、免疫功能和造血等起着重要作用。JAK-STAT信号传导通常包括四个过程：①细胞因子与其相应配体进行结合，诱导受体二聚化；②受体与JAKs发生聚集，使得邻近的JAKs相互发生磷酸化进而被活化；③JAKs的JH1结构域催化STATs上相应部位的酪氨酸残基磷酸化，与此同时STATs的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸残基发生相互作用进而使STATs活化；④STATs以同源或异源二聚化、多聚化形式进入核内同其他转录因子相互作用从而调控基因转录，完成细胞因子介导的信号转到全过程。

JAK-STAT信号通路其功能缺失会使细胞因子无法通过受体传递信号，造成免疫缺陷。在许多恶性实体瘤，如结肠癌、头颈部癌、肺癌、乳腺癌和一些血液性疾病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，都发现有JAK2的持续性活化。JAK激酶是一类非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。迄今为止，已有31种激酶抑制剂获得FDA批准用于临床，JAK激酶抑制剂tofacitinib和Jakafi(ruxolitinib)分别用于临床治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化。

JAK2抑制剂通过影响JAK2-STAT通路来降低一些炎症反应细胞因子从而影响其产物的调控，达到临床效果。利用JAK2抑制剂的研制不仅对骨髓纤维化的治疗意义重大，而且一些JAK2抑制剂将取代传统药物，为骨髓增殖性肿瘤的治疗开辟新途径。上述针免疫炎症和骨髓增殖癌治疗的JAK2抑制剂的研究都取得了较好的结果，但在临床研究中其安全性还有待进一步评价，而且有些抑制剂的选择性不高，对多种靶点都会产生影响，造成副作用，因此对于具有高选择性、高效的靶向JAK2抑制剂的研究是十分重要的。

综上所述，研究开发靶向于JAK2激酶的小分子抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于设计合成一种高效、高选择性、毒性低，安全性好的JAK2抑制剂。

本发明第一方面提供了式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，

式中