[发明专利]靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法

说明书

本发明涉及一种靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法，所述生长因子受体阻断剂为吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼等肺部疾病药物。本发明主要在磁颗粒外层包覆一层生物活性层形成纳米复合物，再将靶向分子肺部疾病药物包覆到其表面得到纳米复合物。本发明使用的SiO2纳米粒子具有生物相容性、亲水性和稳定性，将其包裹在磁粒子表面可有效阻止磁性粒子的团聚，增大复合粒子与药物的接触面积，其形成的核壳复合微球具有高的磁性、大的比表面积、高稳定性、良好的生物相容性等优点，为磁性靶向药物运输提高了优良的载体。本发明制备的纳米复合物颗粒具有良好的靶向性、良好的生物相容性、易于体内分解，药物达到病变部位速度快，见效快。

技术领域

本发明涉及一种靶向治疗肺部疾病的生长因子受体阻断剂药物的制备方法，属于复合材料制备领域。

背景技术

肺癌是全球范围内首位癌症相关性死亡因素，发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位。吸烟、环境污染促进肺癌发生、发展，其中非小细胞肺癌(non—small cell lungcancer，NSCLC)约占85％，总体5年生存率低于15％。肺癌的发病率和病死率呈逐年上升趋势，其传统的化疗、放疗方法和近年提出的肿瘤细胞免疫治疗、放射免疫治疗均给患者及社会带来了极大的经济负担。随着近年来分子生物学和转化医学的发展，靶向治疗逐渐走进了人们的视野。通过局部给药或全身血液循环，它能在外加磁场力的作用下，随血液流动，将药物选择性的输送到特定靶位，充分发挥主动靶向的作用，药物以受控的方式释放，减少对正常组织细胞的影响，具高效低毒的特点，被称为“磁控导弹”，具有广阔的应用前景。

靶向药物是近年来应用于临床肺癌患者的药物，目前临床应用较多且最成熟的是第一代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs(吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼等)。相比于普通制剂和缓控释制剂，靶向制剂具有以下特点：首先，靶向制剂能使药物迅速到达靶区，提高药物对靶区的指向性，最大限度地增加靶区的血药浓度，疗效达到普通制剂的数倍乃至数百倍。其次，减少用药剂量，提高药物利用率，保护环境；同时由于药物主要分布在病灶区，从而降低对正常组织或细胞的毒性；例如将具肝靶向的载体和药物偶联，使药物定向转运到肝脏，提高肝脏的血药浓度，从而增强疗效。同时靶向制剂还具有药理活性的专一性等一系列优点。

超顺磁性纳米粒子因同时具备磁性和纳米粒子的优势，无毒性且可在生物体内稳定存在等特性，是很有应用前景的生物磁性材料。壳聚糖是一种碱性多糖，天然存在，具有良好的生物相容性、可降解性、生物粘附性和无毒性，因此是一种优异的生物材料。壳聚糖是自然界中少见的带正电荷的聚合糖类，其具有良好的亲水性、细胞相容性和组织相容性。研究表明，亲水性的壳聚糖有利于细胞在材料表面吸附，壳聚糖有利于促进血管内皮细胞生长，促进生物体新陈代谢，具有非常优越的生物适应性和相容性。并且壳聚糖的降解产物是对生物体无害的单糖体。生物降解的速度是可以通过一些实验手段进行控制。将复合粒子表面包覆壳聚糖，随着壳聚糖的降解，磁核比表面能不断增大、可载结合位点不断增多、携带性能力也逐渐增强，形成高装载量，为靶向给药载体等各个领域提供了可能。

SiO2纳米粒子具有生物相容性、亲水性和稳定性，将其包裹在磁性粒子表面可有效阻止磁性粒子的团聚，增大复合粒子与药物的接触面积，包覆有SiO2核壳复合微球不仅具备磁颗粒与SiO2壳的综合性能，还具有高的磁性、大的比表面积、高稳定性、良好的生物相容性等优点，为磁性靶向药物运输提供了优良的载体，也是生物制剂的一个重要组成部分。SiO2还被广泛用于提高和改善材料的各种性能，如光学性能，隔热性，耐腐蚀性和生物医药。SiO2纳米颗粒具有纳米材料的优点，表现为丰富的界面能量，表面上具有大量的不饱和的羟基，彼此相关的羟基可以形成氢键和双羟基，两个羟基可与含有纳米介孔结构的硅原子连接，呈现Si-OH键结构。SiO2纳米颗粒无毒，生物相容性高，经常用作维生素补充剂和食品添加剂的成分，也可以通过网状内皮系统(RES)起到抗氧化的作用，从而添加药物在血液中循环时间。这些优点为新型靶向治疗肺部疾病提供了极大可能。

发明内容