[发明专利]一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：式3化合物与氢氧化钠水溶液发生水解反应，在反应完毕后，反应液直接抽滤，收集滤液，向滤液中加入氯化钠或碳酸氢钠；加入氯化钠或碳酸氢钠后析出的固体经饱和食盐水和丙酮洗涤后，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为水/丙酮、水/乙二醇二甲醚、或水/乙二醇；重结晶所得固体用丙酮洗涤，得到溴芬酸钠倍半水合物即式4化合物。本发明的制备方法操作简单，工艺稳定，制备得到的溴芬酸钠倍半水合物产品为黄色固体，纯度极高。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种溴芬酸钠倍半水合物即2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠倍半水合物的制备方法。

背景技术

溴芬酸钠滴眼液为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，是由美国Wyeth-Ayerst公司与日本Senju公司共同研发的一类新型的非甾体抗炎药(NSAIDS)，具有强力消炎、镇痛作用，适用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗。其作用机制在于抑制创伤发生时产生的环氧合酶，阻止具有强力致炎作用的前列腺素的生物合成及释放，从而阻止对眼部的刺激与损害。与同类药物相比，溴芬酸钠滴眼液的消炎镇痛作用强度是其他NSAIDS的10倍，是最有效的环氧合酶抑制剂。临床研究表明，溴芬酸钠滴眼液具有良好的耐受性，对眼内压无影响，能够有效降低眼部副作用的发生几率，其给药方式也更简单便捷，患者接受度高，具有广阔的市场前景。

溴芬酸钠的常规合成方式是以吲哚啉为原料，经过酰化、氧化、氯代、酸水解、碱水解后得到目标化合物。溴芬酸钠的制备过程需要使用关键中间体即式1化合物(结构式如下)，经氯代、酸水解、碱水解后，可稳定制备溴芬酸钠倍半水合物原料药，工艺简单稳定，质量可控，所得原料药纯度极高，适合工业化生产。

发明内容

本发明开发了一种工艺过程操作简单、产品质量稳定可控、适于工业化生产的溴芬酸钠倍半水合物制备方法，制备所得原料药纯度极高。

本发明的目的是提供一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法。

在本发明的实施方案中，提供了一种溴芬酸钠即2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠的倍半水合物，即式4化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

式3化合物与氢氧化钠水溶液发生水解反应，在反应完毕后，反应液直接抽滤，收集滤液，向滤液中加入氯化钠或碳酸氢钠；加入氯化钠或碳酸氢钠后析出的固体经饱和食盐水和丙酮洗涤后，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为水/丙酮、水/乙二醇二甲醚、或水/乙二醇；重结晶所得固体用丙酮洗涤，得到溴芬酸钠倍半水合物即式4化合物；

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，式3化合物与氯化钠或碳酸氢钠的摩尔比为1：1至1：5，优选地式3化合物与氯化钠或碳酸氢钠的摩尔比为1：2。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，所述混合溶剂为水/丙酮，水与丙酮的体积比为1：1至1：20，优选地水与丙酮的体积比为1：10。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，所述水解反应的反应温度为20℃至100℃，优选地，反应温度为100℃；式3化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1至1：15，优选地，式3化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：10；反应时间为0.5h至24h，优选地为1h。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)式1化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式2化合物

(2)式化合物2经磷酸水解，得到式3化合物