[发明专利]一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于包括下述步骤：

(a)以化合物2为原料，经不同的保护基团保护得到化合物3；

(b)以化合物3和手性中间体为原料，经Mitsunobu反应得到化合物4；

(c)以化合物4为原料，经过溴化得到化合物5；

(d)以化合物5与化合物6为原料，经Suzuki偶联得到化合物7；

(e)以化合物7为原料，脱保护得到克唑替尼；

其中，所述化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7的结构式分别为：

其中，R₁为叔丁氧羰基或苄氧羰基；所述手性中间体为(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，步骤(b)中加入一定量的三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯，所述三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的量为化合物3的1.1～1.5摩尔当量。

2.根据权利要求1所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：所述R₁为叔丁氧羰基。

3.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(a)的反应温度为20～25℃，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种以上任意组合。

4.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(b)的反应温度为-15～0℃，溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或二种以上任意组合。

5.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(c)的反应温度为-10～10℃，溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或二种以上任意组合。

6.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(d)的反应温度为60～90℃，溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜中的一种或二种以上任意组合。

7.根据权利要求6所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(d)在一定的碱及催化剂作用在反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或二种以上任意组合，所述碱的用量为化合物5的2.0～4.0摩尔当量；所述催化剂为钯碳催化剂，所述钯碳催化剂的用量为化合物5的0.01～0.1摩尔当量。

8.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(e)的脱保护试剂为氯化氢/二氧六环、氯化氢/二氯甲烷、氯化氢/水、氯化氢/乙醇、浓盐酸中的一种或二种以上任意组合。

9.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于包括下述步骤：

(a)氮气保护下，向111g化合物2的二氯甲烷溶液中加327g入二碳酸二叔丁酯和12.3g4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌12小时后，加入500ml饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取，有机相用水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥后过滤旋干得化合物3；

(b)向93g化合物3的甲苯溶液中，依次加入62.7g手性中间体和118g三苯基膦，加完后将温度降至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，继续反应1小时，加入水淬灭反应，保持-5～0℃继续搅拌2小时，抽滤，母液浓缩后，加入乙醇重结晶得到化合物4；

(c)0℃下，向100g化合物4的二氯甲烷溶液中，分批加入36.5g N-溴代琥珀酰亚胺，并在此温度下搅拌反应1小时，偏亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1小时后，分去水层，浓缩有机相，甲醇重结晶，得到化合物5；

(d)氮气保护下，向58g化合物5的甲苯溶液中，依次加入45g化合物6、2g 4-(2,4,6-三硝基苯胺基)苯甲酸、27.4g碳酸钾、4.2g 5％钯碳、240g水，升温至70℃并保温4小时，降至室温，过滤除去催化剂，分去水层，5g除钯硅胶加入到甲苯层中，60℃搅拌2小时，过滤，浓缩有机相，正庚烷打浆，过滤，得到化合物7；

(e)向37.5g化合物7的二氯甲烷溶液中加入40ml 6N HCl/dioxane，反应液室温下搅拌反应12小时至点板原料反应完全，加入饱和碳酸钠溶液调至pH＝13，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到克唑替尼。