[发明专利]一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法

说明书

本发明涉及一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，以3‑羟基‑2‑氨基吡啶为原料，先保护氨基，再经过Mitsunobu反应、溴化脱保护、Suzuki偶联，最后进行脱保护制备得到克唑替尼。该方法在没有增加步骤的情况下，同时脱去两个氮上的保护得到克唑替尼；该路线避免了之前先硝化后还原的方案，避免了浓酸硝化产生的大量废酸废水，同时也避免了铁粉还原带来的环境污染或者催化加氢还原的高成本以及设备的高要求；氨基在保护情况下进行Suzuki偶联时，避免了吡啶溴化物的对位氨基的强给电子效应，增加了溴化物的反应活性，提高了Suzuki反应的产率；该方法具有步骤少、周期短、原料便宜易得、成本低、设备要求低，工艺稳定性高，绿色环保等一系列优点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地说是涉及一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法。

背景技术

克唑替尼(Crizotinib)的化学名称是：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，该化合物是抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和Met激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著的临床疗效。其化学结构如示：

2011年8月26日经美国食品与药品管理局(FDA)快速通道批准，克唑替尼用于EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物上市；2013年11月获得美国FDA常规批准，用于表达EML4-ALK融合基因的晚期NSCLC患者的治疗。这是肺癌治疗领域，继EGFR酪氨酸激酶拮抗剂(EGFR-TKIs)之后又一个新的里程碑。药物克唑替尼上市之后，销售额逐年上升，2015年销售额达到了4.8亿美元，2016年更是达到了5.6亿美元，预计在2022年销售额将突破7亿美元。随着销售额的不断上升，原料药克唑替尼的需求量也不断上升，因此对于原料药制备工艺的要求也越来越高，目前克唑替尼的制备工艺仍然存在路线长，成本高，环境不友好，质量不稳定等一系列问题。故对克唑替尼的制备工艺进行优化和改进具有确实的必要性。

目前已有报道的克唑替尼的合成方法有多种，如：

路线一：美国辉瑞公司的专利US20060128724公布的方法：该方法路线长，反应过程中需要对中间体化合物5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶中的氨基进行保护，需要上两个Boc，浪费原料；继而用硼酸酯偶联，脱Boc保护基得到3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶，与4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-叔丁氧羰基哌啶发生Suzuki偶联得到3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，再经脱Boc反应得到克唑替尼。该路线共有八步反应，总收率只有约25％，并且需要经过两次脱Boc反应，反应复杂。路线中的两次偶联反应均需要通过柱层析进行提纯，反应周期长，不利于工业化生产。

路线二：以3-羟基-2-硝基吡啶与手性化合物为原料经过Mitsunobu反应，制得硝基化合物，经铁粉还原和NBS处理得到溴化物，然后和硼酸酯进行Suzuki偶联反应得到化合物，脱保护给出克唑替尼。该方法需要经过五步反应，总收率约为39％。该路线收率低、反应周期长、耗时多、污染大、反应条件苛刻。另外，钯催化Suzuki反应时，由于吡啶溴化物的对位氨基的强给电子效应，使得溴化物的反应性不够，Suzuki反应的产率不高不易放大生产(Organic Process ResearchDevelopment,2011,15(5):1018-1026；WO2006021884A2/US7858643B2)，其反应路线如下：