[发明专利]一种基于灵芝多糖-组氨酸结合物的pH敏感型载药纳米粒子及其制备方法

说明书

本发明提供的一种基于灵芝多糖‑组氨酸结合物的pH敏感型载药纳米粒子及其制备方法，其特征在于，所述结合物以灵芝多糖为亲水段、组氨酸为疏水段，通过化学键连接，然后所述结合物在水中自组装形成具有pH敏感的纳米粒子。本发明中组氨酸分子中的咪唑基在中性及碱性环境下呈疏水性，在酸性环境下呈亲水性，即中性条件下此结合物为两亲性物质，在pH 7.2～7.4的水中可自组装包载抗癌药物获得载药纳米粒子，粒子到达肿瘤内部后由于酸性环境，组氨酸变为亲水性，纳米粒子分解使药物得到释放；所述的灵芝多糖‑组氨酸结合物分子结构新颖，其载药纳米粒子具有先进性、安全性、靶向性的特点，且能避免药物的不完全释放对患者带来的毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种基于灵芝多糖-组氨酸结合物的pH敏感型载药纳米粒子及其制备方法，属于生物医药和高分子材料技术领域。

背景技术

目前国内外研究在灵芝多糖的提取分离、纯化、结构鉴定等方面进行了大量的实验与工作，对灵芝多糖的抗肿瘤机制进行深入研究，发现了灵芝多糖在提高人体免疫力、治疗肿瘤方面有着光明的前景，但实验结果大都集中于免疫药理、免疫调节研究。将灵芝多糖用作药物载体材料的研究几乎未见报道。

纳米药物载体以其独特的尺寸、结构及所发挥的优良性能，可改善传统药物的缺点，在药物的靶向递送方面拥有广阔的前景。除了可以增加疏水性药物的溶解性之外，纳米药物载体还可以通过自身尺寸上的优势延长其在体循环中的时间，以及利用实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)效应实现被动靶向性。目前，常使用的药物载体多由合成型高分子材料制备，往往缺乏生物活性，部分材料也不具有生物可降解性，长期使用会因在体内富集而造成远期的肝、肾毒性。因此，近年来的研究多利用天然高分子构建药物载体。

多糖作为一类生物相容性好的高分子材料在药物载体研究方面受到广泛关注。因此，本发明采用灵芝多糖为材料制备纳米药物载体。此外，近年来，根据正常细胞和肿瘤细胞的表面和内部环境的性质差异，以设计智能型(pH敏感、光敏感、磁场响应或电响应等)控制释放的研究成为本领域的研究热点，其中pH敏感响应型纳米药物载体是最受欢迎的研究之一。其原理是：正常细胞和组织的pH为7.4左右，而肿瘤细胞内部的pH为6.5左右甚至更低，如果纳米药物载体在pH 7.0以上不降解，而在酸性条件下降解或溶解，就可以实现抗癌药物的靶向释放，从而显著降低抗癌药物的毒副作用，增强其生物利用度。

因此，本发明采用组氨酸对灵芝多糖进行化学修饰，制备两亲性的pH敏感响应纳米药物载体，可实现抗癌药物的靶向递送、显著提高其生物利用度；此外，灵芝多糖本身具有抗肿瘤、提高免疫力的效果，与抗癌药物有协同作用，增强抗癌药物的作用效果。迄今，还未见以灵芝多糖为材料的pH值敏感型纳米药物载体研究的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于灵芝多糖-组氨酸结合物的pH敏感型载药纳米粒子及其制备方法，本发明方法提供的基于灵芝多糖-组氨酸结合物的pH敏感型载药纳米粒子具有良好的生物相容性和pH敏感性。在本发明中本发明中所述的灵芝多糖-组氨酸结合物分子结构新颖，其在中性和碱性水溶液中自组装制备的pH响应的载药纳米粒子具有创新性，且操作过程简单，配方中未使用任何其他表面活性剂，具有安全性、靶向性的特点，且能避免药物的不完全释放对患者带来的毒副作用。

本发明提供的一种基于灵芝多糖-组氨酸结合物的pH敏感型载药纳米粒子及其制备方法，其特征在于，所述灵芝多糖-组氨酸结合物以灵芝多糖为亲水段、组氨酸为疏水段，通过化学键连接，然后所述的灵芝多糖-组氨酸结合物在水中自组装形成具有pH敏感的载药纳米粒子；

本发明所述的灵芝多糖-组氨酸结合物包括式Ⅰ所示的结构：

本发明所述的灵芝多糖-组氨酸结合物载药纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：