[发明专利]对CARS的抗肿瘤活性的毒性管理

说明书

本发明提供了用于治疗患者中的癌症的组合物和方法。在一个实施方式中，该方法包括第一线治疗，该第一线治疗包括给予对其有需要的患者表达CAR的遗传修饰的T细胞，其中CAR包括抗原结合域、跨膜结构域、共刺激信号传递区、和CD3ζ信号传导域，并且监测T细胞输注后患者中的细胞因子水平，以根据患者中CAR T细胞的存在的结果，确定适合治疗患者的第二线治疗的类型。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2013年7月12日、申请号为201380037301.5(PCT/US2013/050267)、发明名称为“对CARS的抗肿瘤活性的毒性管理”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年7月13日提交的美国临时专利申请号61/671,482和2013年3月14日提交的美国临时专利申请号61/782,982的优先权，各案通过引用以其全文并入于此。

发明背景

患有复发的并且化疗难治的急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者具有不良的预后，尽管使用了积极治疗，例如异源造血干细胞移植(Barrett(巴雷特)等人，N Engl J Med(新英格兰医学杂志)331:1253-8；Gokbuget(格克比盖特)等人，2012，Blood(血液)120:2032-41)和双特异性CD19抗体片段(Bargou(巴戈)等人，2008，Science(科学)321:974-7)。已经报道，在患有CLL和B细胞淋巴瘤的成年人中，靶向种系特异性抗原CD19和CD20的嵌合抗原受体修饰的T细胞是有效的(Till(提尔)等人，2008，Blood(血液)112:2261-71；Kochenderfer(考琴德佛)等人，2010，Blood(血液)116:4099-102；Brentjens(布伦蒂安斯)等人，2011，Blood(血液)118:4817-28；Porter(波特)等人，2011，N Engl J Med(新英格兰医学杂志)365:725-33；Kalos(卡洛斯)等人，2011，Science Translational Medicine(科学转化医学)3:95ra73；Savoldo(萨沃尔托)等人，2011，J Clin Invest(临床研究杂志)121:1822-5)。然而，仍未充分研究，CAR T细胞对ALL母细胞，一种具有更快速进展的更不成熟的白血病的作用。

已经报道，肿瘤溶解综合征的延迟发作和细胞因子分泌，与有力的体内嵌合抗原受体T细胞扩张组合(Porter(波特)等人，2011，N Engl J Med(新英格兰医学杂志)365:725-33；Kalos(卡洛斯)等人，2011，Science Translational Medicine(科学转化医学)3:95ra73)。然而，仍未充分研究，细胞因子分泌的作用和与体内嵌合抗原受体T细胞扩张关联的失调。

因此，在本领域中，对用于使用CAR治疗癌症并且解决CAR的毒性的组合物和方法存在迫切需要。本发明解决了这一需要。

发明概述

本发明提供了治疗患有与提高的肿瘤抗原表达关联的疾病、失调或病症的患者的方法。在一个实施方式中，该方法包括给予对其有需要的患者第一线治疗和第二线治疗，其中该第一线治疗包括给予患者有效量的遗传修饰以表达CAR的细胞，其中CAR包括抗原结合域、跨膜结构域、和细胞内信号传导域。

在一个实施方式中，在给予第一线治疗后，监测患者中的细胞因子水平，以确定待给予至患者的第二线治疗的适当类型，并且给予对其有需要的患者适当的第二线治疗。

在一个实施方式中，细胞因子水平的增加鉴定待给予至对其有需要的患者的细胞因子抑制治疗的类型。