[发明专利]奥利司他纳米微球及其在制备治疗肥胖症药物中的用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，特别涉及奥利司他纳米微球及其在制备治疗肥胖症药物中的用途。所述的纳米微球包含有奥利司他和选自维生素A甲基丙烯酸酯‑2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物或维生素E甲基丙烯酸酯‑2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物或维生素D₂甲基丙烯酸酯‑2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物中的一种共聚物。该纳米微球的包封率为82.67～93.83％。动物试验显示，纳米微球经口给予大鼠后各维生素的吸收水平明显高于奥利司他与维生素错时(2小时)经口给药的维生素的吸收水平，而且与禁食下单独经口给予维生素后的维生素的吸收水平相当，可有效弥补口服奥利司他导致的脂溶性维生素缺失，实现安全减肥目的。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种奥利司他纳米微球及其在制备治疗肥胖症药物中的用途。

背景技术

奥利司他(orlistat)为由罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，商品名Xenical，上个世纪九十年代末率先在欧美上市，2001年在中国上市，并于2005年被中国食品药品监督管理局批准转为非处方药。其化学名为N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1-[(2s,3s)-3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(Tetrahydrolipstatin，THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，其化学结构式如下图所示：

奥利司他与胃胰脂肪酶的丝氨酸残基形成共价健，从而使酶失活，无法将食物中的甘油三酯水解成可吸收的脂肪酸，进而降低脂肪的吸收量。目前，奥利司他是国内外唯一不影响食欲、不作用于中枢神经系统的化学减肥药，安全性特征优越，Bray GA于《柳叶刀》杂志发表的一篇名为Management of Obesity的文章中将奥利司他描述为“最安全”(safest)的减肥药。然而，奥利司他的口服制剂在用于治疗肥胖症时也存在有诸多不足之处，其中之一就是脂溶性维生素的流失。由于奥利司他会降低同时服用的包括维生素A、D与E在内的脂溶性维生素的吸收，因此在其用药期间须或在奥利司他随餐用药2小时后或在睡前补充适量的脂溶性维生素。但当在今社会快速的生活节奏下，许多患者会忘记补充维生素而引发一系列不良反应。

纳米技术(Nanotechnology)的定义为“生产或加工纳米级材料或操纵纳米级物体的能力”，自其兴起以来，就很快地被药学科技人员所关注，并应用于药物递送(DrugDelivery)领域，其中可用于口服药物的纳米给药系统包括：脂质体、聚合物纳米球/纳米囊、固体脂质纳米粒、微乳、纳米乳、自乳化纳米乳、聚合物胶束、枝状共聚物、纳米药物晶体等。口服纳米给药系统具有以下特点：①载药微球的粒径在10～1000nm范围内，比表面积显着增大；②增加药物溶解度；③提高药物的溶出速率；④增强载药粒子的胃肠道黏膜黏附性；⑤增强药物的胃肠道稳定性；⑥增强载药粒子在起效部位或吸收部位的停留时间及面积；⑦增强药物的跨越黏膜屏障能力；⑧提高药物的口服生物利用度；⑨某些口服纳米给药系统还有缓释、控释、靶向功能等。

Andrej Dolenc等人(International Journal of Pharmaceutics,2010,(396)1～2:149～155)将奥利司他分散于吐温-80、聚维酮K-30、泊洛沙姆-188与十二烷基硫酸钠各种稳定剂的水溶液中，并通过熔融乳化法制备了纳米级别的奥利司他，所述纳米级别的奥利司他的体外溶出率显着高于原料药。

中国专利CN107412196A公开了一种由奥利司他与聚乙二醇-聚己内酯组成的纳米微球，该微球改变了奥利司他的疏水性质，并通过微球的缓释特征，可用于制备抗肿瘤药物。

现有技术中暂无能在单一的药物制剂中同时提供奥利司他与具有充分吸收水平的脂溶性维生素的纳米产品的技术教导。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效地弥补了口服奥利司他导致的脂溶性维生素缺失，实现安全减肥目的的奥利司他纳米微球。