[发明专利]一种含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用，所述含氟苯并咪唑类化合物具有式I所示结构，其结构简单，具有良好的抗凝血活性，可以延长凝血时间，所述化合物的制备方法简单高效，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

苯并咪唑类化合物在药物化学以及有机合成中具有广泛的应用，达比加群以及达比加群酯是比较典型的苯并咪唑类化合物，是非常重要的抗凝血药物。

CN 107686476 A公开了一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺，其结构为其是一种非肽类的凝血酶抑制剂，具有很好的抗凝血效果。

CN 103804354 A公开了一种达比加群酯的制备方法，所制备的达比加群酯具有以下结构其用于防治急性静脉血栓，具有较好的抗凝血功能。

苯并咪唑类化合物对于抗凝血治疗的作用非常好，但是现有技术也存在一些制备工艺复杂，制备流程长，需要的时间长，收率不高等问题，对于抗凝血药物的开发一方面在于优化现有抗凝血药物的制备工艺，另一方面更加期望能够开发出更多的具有抗凝血效果的其他药物，以满足临床和实验的需求。

发明内容

针对现有技术的情况，本发明的目的在于提供一种含氟苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种含氟苯并咪唑类化合物，所述含氟苯并咪唑类化合物具有如式I所示结构：

其中R_f为含氟基团，R为氢或不含氟的基团；n为正整数，m为整数，且n+m≤5(例如可以为1、2、3、4或5)。

在本发明中，具有式I所示结构的含氟苯并咪唑类化合物，具有良好的抗凝血活性。

优选地，所述R_f为F、氟取代的烷基、氟取代的环烷基、氟取代的烷氧基、氟取代的芳基、氟取代的芳基烷基或氟取代的杂芳基。

优选地，R为氢、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，进一步优选芳基。

在本发明中n可以为1、2、3、4或5，m可以为0、1、2、3或4。

优选地，所述含氟苯并咪唑类化合物为如下化合物中的任意一种或至少两种的组合物：

另一方面，本发明提供一种如上所述的含氟苯并咪唑类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)式a所示化合物与式b所示化合物反应，而后加入碘继续反应，得到式c所示化合物，反应式如下：

(2)步骤(1)得到的式c所示化合物在饱和盐酸乙醇溶液中进行醇解反应得到式d所示化合物，反应式如下：

(3)步骤(2)得到的式d所示化合物与氨反应得到式I所示化合物，反应式如下：

其中R_f、R、m和n与上文具有相同的限定范围，在此不再赘述。

优选地，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物的摩尔比为1：(1-1.3)，例如1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.22、1:1.25、1:1.28或1:1.3。

优选地，步骤(1)所述式a所示化合物与式b所示化合物反应在乙醇中进行。