[发明专利]一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用有效
申请号: | 201810360847.9 | 申请日: | 2018-04-20 |
公开(公告)号: | CN108619511B | 公开(公告)日: | 2020-12-15 |
发明(设计)人: | 栾玉霞;张会苑 | 申请(专利权)人: | 山东大学 |
主分类号: | A61K41/00 | 分类号: | A61K41/00;A61K31/7068;A61K9/14;A61K47/36;A61K47/22;A61K47/55;A61P35/02;A61P35/00;C07H19/09;C07H1/00 |
代理公司: | 济南圣达知识产权代理有限公司 37221 | 代理人: | 王志坤 |
地址: | 250101 山*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 基于 阿糖胞苷 分子 金属 有机 框架 系统 制备 方法 应用 | ||
1.一种阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药Ara-IR820的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统的制备方法,其特征在于,将前药Ara-IR820溶于水中,搅拌条件下滴加至六水硝酸锌水溶液中,将混合液在搅拌条件下滴加至2-甲基咪唑水溶液中;将上述形成的混悬液离心,水洗,干燥得到蓝色固体,即基于阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药的金属有机框架药物递送系统Ara-IR820@ZIF-8;
将Ara-IR820@ZIF-8均匀分散于透明质酸HA的水溶液中室温搅拌;将形成的混悬液离心,水洗,干燥得到蓝色固体,即基于阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药Ara-IR820的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统HA/Ara-IR820@ZIF-8;
所述前药Ara-IR820的结构式如下所示:
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述前药Ara-IR820的制备方法为新吲哚菁绿与阿糖胞苷以酰胺键结合,实现对阿糖胞苷氨基的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,阿糖胞苷与新吲哚菁绿的反应过程为:新吲哚菁绿在加入三乙胺条件下,与6-氨基己酸反应,生成第一步产物;产物分离提纯后,经三乙胺、氯甲酸乙酯催化,与阿糖胞苷反应生成上述阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药Ara-IR820。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,制备方法包括如下步骤:
(1)一定量的新吲哚菁绿溶于无水DMF中,加入三乙胺,将一定量6-氨基己酸溶于无水DMF中,加入上述反应溶液中,惰性气体保护、85℃油浴条件下反应,制备获得IR820-COOH;
(2)IR820-COOH纯化:减压旋蒸除去反应溶剂无水DMF,真空干燥,得到粗产物;将粗产物溶于甲醇中,硅胶柱色谱提纯,乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱,得到IR820-COOH纯品为蓝色固体;所述乙酸乙酯和甲醇体积比梯度为10:1-3:1;
(3)一定量的IR820-COOH溶于无水DMF中,加入三乙胺和氯甲酸乙酯,惰性气体保护、冰浴条件下反应;
(4)将一定量阿糖胞苷溶于无水DMF中,加入步骤(3)所述反应溶液中,制备获得上述阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药Ara-IR820;
(5)Ara-IR820纯化的步骤:减压旋蒸除去反应溶剂无水DMF,真空干燥,得到粗产物;将粗产物溶于甲醇中,硅胶柱色谱提纯,乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱,得到Ara-IR820纯品为蓝色固体;所述乙酸乙酯和甲醇体积比梯度为4:1-2.5:1;
所述步骤(1)中,新吲哚菁绿:6-氨基己酸:三乙胺摩尔比为1:5:5;
所述IR820-COOH:阿糖胞苷:三乙胺:氯甲酸乙酯摩尔比为1:3:3:3。
5.权利要求1-4任一项所述制备方法得到的基于阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药Ara-IR820的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统。
6.权利要求5所述系统在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症,癌症包括但不限于白血病、实体瘤。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,将权利要求5所述的系统超声均匀分散于水中制得静脉注射制剂。
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