[发明专利]一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种阿糖胞苷前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用，本发明选取可与金属离子配位反应的分子与阿糖胞苷共价结合，合成一种新型多功能小分子前药，经过简单环保的一步包载法，使前药包载于金属有机框架形成载药纳米粒，离心水洗干燥后，得到载阿糖胞苷小分子前药的MOF静脉注射制剂。以合成的Ara‑IR820@ZIF‑8为例，小鼠体内抗肿瘤药效学结果显示，HA/Ara‑IR820@ZIF‑8纳米水溶液具有良好的抗肿瘤效果、较低的系统毒性。该静脉注射制剂载药量高，制备过程简单经济，可批量生产，且毒性小安全性好，为实现阿糖胞苷在金属有机框架中的高载药量和用于静脉注射给药治疗实体瘤提供广阔应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型阿糖胞苷小分子前药的设计和合成，还涉及基于该药物小分子前药的金属有机框架药物递送系统的制备与评价。

背景技术

随着发病率和死亡率的不断攀升，癌症已成为威胁公众健康的首要因素，癌症的治疗刻不容缓。化疗是通过使用化学药物来抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的手段，是目前应用最为广泛的治疗手段。阿糖胞苷作为典型的嘧啶类抗代谢药是临床上最常用的化疗药物之一，广泛用于治疗各类急、慢性白血病。然而由于其分子极性很大，脂溶性低，膜透过性差；此外，嘧啶环上的NH₂极易被脱氨酶脱氨失活成为无活性的阿糖尿嘧啶，因此口服生物利用度低，静脉注射后体内血浆半衰期极短。为达到有效血药浓度，临床上主要采用持续静脉滴注方式；而且，据文献报道，阿糖胞苷对于实体瘤治疗效果不佳，极大地限制了阿糖胞苷的临床应用。

为提高阿糖胞苷的脂溶性和生物透膜性、保护药物嘧啶环上的NH₂不被脱氨酶代谢失活，可将不同链长疏水链(例如C₆-C₂₀脂肪链等)共价修饰在阿糖胞苷NH₂上得到前药小分子。目前单一疗法治疗肿瘤无法达到令人满意的效果，临床上，为了获得更佳的治疗效果，提高肿瘤治愈率，往往釆用两种或多种治疗方式联合的手段进行治疗。通过将药物分子(例如喜树碱、盐酸多柔比星、紫杉醇等)、光热治疗光敏剂(例如吲哚菁绿、新吲哚菁绿、IR780等)、光动治疗光敏剂(竹红菌素、二氢卟吩、卟啉衍生物等)共价修饰在阿糖胞苷NH₂上可制备多功能前药小分子，其中化疗、光热治疗和光动治疗有着各自作用机制和细胞毒性，通常产生协同效应，还能削弱治疗过程中产生的副作用，明显增强抗肿瘤疗效。目前对于小分子前药的研究中，有限的药物接枝物可以实现药物分子自组装，或制得游离前药水溶液，或制得较大粒径沉淀。其中游离前药水溶液存在非靶向分布的问题，为满足药物对肿瘤部位的治疗效果需选用大剂量，增加了全身毒性。较大的、不规整的粒径会限制制剂的给药途径：口服给药剂型制备过程繁琐，生产成本高；瘤内注射不利于临床实际操作。