[发明专利]一种靶向性介孔二氧化硅纳米药物及其制备方法

说明书

本发明提供一种靶向性介孔二氧化硅纳米药物，包括表面包裹有聚多巴胺介导层的介孔二氧化硅纳米颗粒和修饰在聚多巴胺介导层上的聚乙二醇及两性离子聚合物，还包括偶联在聚乙二醇链末端的靶向分子和分散在介孔二氧化硅纳米颗粒内部的疏水性药物；本发明还公开了所述纳米药物的制备方法，包括以下步骤：在含药物的乳液中聚合制备载药介孔二氧化硅纳米颗粒；在所述纳米颗粒表面包裹聚多巴胺介导层；在所述聚多巴胺介导层表面修饰聚乙二醇和两性离子聚合物；在所述聚乙二醇链的末端偶联靶向分子，所述纳米药物具有药物负载量大、结构稳定、血液循环半衰期长和靶向性好等优点。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体是一种靶向性介孔二氧化硅纳米药物及其制备方法。

背景技术

介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)由于其在纳米医学领域特别是在癌症化疗方面应用的潜力而引起了科学界的兴趣。介孔二氧化硅纳米颗粒的主要优点在于其制备方法简单，可体内降解，可控制粒径和孔道的大小，成本低廉以及具有较大的孔体积和表面积，并且获得了美国FDA的批准在临床试验中可用于癌症治疗或成像应用。目前介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法主要为模板法，模板法是利用高分子或表面活性剂胶束作为模板剂，在碱性条件下正硅酸乙酯缓慢水解缩合形成二氧化硅纳米颗粒，最后用烧结法或酸醇回流法除去模板剂得到介孔二氧化硅纳米颗粒。但这两种除模板剂的方法都有很大的缺点，烧结法制备的介孔二氧化硅纳米颗粒在人体内难以降解，不适合做纳米载体；而酸醇回流法做出来的介孔二氧化硅纳米颗粒结构易塌陷且后续载药量较低。

介孔二氧化硅纳米颗粒的诸多优点决定了其在纳米载药领域有广泛的应用前景。但由于在人体内血液循环时间短，对肿瘤细胞靶向性差等缺陷限制了其在癌症化疗方面的大规模应用，因此研究如何提高介孔二氧化硅纳米颗粒的血液长循环能力及肿瘤细胞靶向能力是决定其能否大规模应用的关键。

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术中存在的问题，提供一种稳定性好、血液循环时间长的靶向性介孔二氧化硅纳米药物；

本发明的另一目的在于提供一种所述靶向性介孔二氧化硅纳米药物的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：

一种靶向性介孔二氧化硅纳米药物，包括表面包裹有聚多巴胺介导层的介孔二氧化硅纳米颗粒和修饰在所述聚多巴胺介导层上的羧基封端聚乙二醇及两性离子聚合物，还包括偶联在所述羧基封端聚乙二醇链末端的靶向分子和分散在所述介孔二氧化硅纳米颗粒内部的疏水性药物；所述两性离子聚合物的结构式为：

其中，R₁为两性离子基团，R₂为羧基或活性酯基团，x为1～20的整数，n:m＝1:(2～20)。

优选的，所述疏水性药物选自阿霉素、紫杉醇、10-羟基喜树碱、多西他赛、异长春花碱或奥沙利铂中的一种或数种。

优选的，所述两性离子基团R₁为磷酰胆碱、磺酸甜菜碱或羧酸甜菜碱。

一种上述靶向性介孔二氧化硅纳米药物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将疏水性药物、阳离子表面活性剂和三乙醇胺溶解于醇水混合液中，搅拌下滴加正硅酸乙酯，然后滴加蒸馏水稀释反应液并继续反应制备载阿霉素介孔二氧化硅纳米颗粒，得到溶液A；

(2)向所述溶液A中加入多巴胺盐酸盐，搅拌下反应制备聚多巴胺包裹的载阿霉素介孔二氧化硅纳米颗粒，经纯化得到溶液B；

(3)向所述溶液B中加入羧基封端的聚乙二醇和两性离子聚合物，通过酰胺化反应在所述聚多巴胺包裹的载阿霉素介孔二氧化硅纳米颗粒表面修饰聚乙二醇和两性离子聚合物，经纯化得到溶液C；所述两性离子聚合物的结构式为：