[发明专利]一种靶向性聚合物载药胶束及其制备方法

说明书

本发明提供一种靶向性聚合物载药胶束，包括两亲性聚合物和疏水性药物，所述胶束的壳为两性离子基团，核为疏水基团和疏水性药物，所述靶向基团分布于所述胶束的外表面；所述聚合物载药胶束的制备方法，包括以下步骤：称取两亲性聚合物和疏水性药物溶于有机溶剂中得到溶液A；将所述溶液A滴入到叶酸良溶剂中，搅拌形成溶液B；向所述溶液B中加入盐溶液后搅拌6h，经纯化后得到胶束溶液，所述聚合物载药胶束中的叶酸靶向基团分布在胶束外表面，能够最大程度的提高所述靶向基团的靶向能力，增强所述胶束对癌细胞的靶向作用，提高对癌细胞的杀伤能力，同时降低对正常组织细胞的毒副作用。

技术领域

本发明属于高分子生物医药领域，具体是一种靶向性聚合物载药胶束及其制备方法。

背景技术

癌症是威胁人类健康的世界性难题，治疗癌症的方法有手术治疗，放疗和化疗。其中化疗最为常用且普遍，但在临床治疗中化疗对人体的正常细胞也有很大的杀伤力，因此有很严重的副作用。近年来纳米药物载体被广泛用于癌症化疗中，借助癌症血管的高通透性和癌组织的滞留(EPR)效应被动靶向，能够减轻化疗的副作用。但传统的纳米载药载体在体内容易被血液中的单核吞噬细胞清除，因此体内循环时间很短，药物不能被有效运送至肿瘤部位。

因此，大量的研究集中于对纳米药物载体表面的改性以赋予其在血液中隐形的能力，聚乙二醇(PEG)被广泛的用于纳米药物载体的改性，由于PEG有很好的亲水性，能够在纳米药物载体表面形成一层水合层，能够减少血液中蛋白质的粘附和单核吞噬细胞的清除。但临床试验表明PEG也存在着在体内易被氧化，且反复使用会产生加速血液清除(ABC)效应。为了克服PEG的缺点，人们研究了细胞膜包裹的纳米颗粒的生物相容性，包括衍生自红细胞(RBC)，血小板，白细胞，癌细胞膜等包裹的纳米粒子。与通过一层聚乙二醇(PEG)包裹的纳米颗粒相比，这些被细胞膜包被的纳米药物载体显示出显著增强的循环半衰期。磷酰胆碱是细胞外层膜中带有等量正、负电荷的亲水两性离子，可以结合大量的水分子形成一层水合层，用做聚合物胶束的亲水链段可赋予其在血液中隐形的能力。虽然仿细胞膜结构的纳米药物载体在体内可以长时间循环，但与癌细胞的结合作用较弱，需要添加靶向配体增加对肿瘤部位的靶向作用。叶酸受体(FR)是与叶酸有非常高亲和力的肿瘤相关蛋白质，并通过内吞机制使表面富含叶酸的纳米药物载体进入癌细胞,进而高效的杀伤癌细胞。但多篇文献报道显示，高含量叶酸(30％)修饰的纳米药物载体有靶向作用，而低含量叶酸(10％)修饰的纳米药物载体并没有表现出靶向效果。另外，绝大部分叶酸配体修饰的纳米载体对癌细胞的选择性不超过3倍。这可能是由于叶酸靶向基团的水溶性差而易被包埋于纳米药物载体的亲水层下所致，因此研究如何提高靶向基团在纳米药物载体表面的密度及连接方式至关重要。

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术中存在的问题，提供一种靶向性聚合物载药胶束，该聚合物载药胶束具有更高的癌细胞靶向性能；

本发明的另一目的在于提供一种上述靶向性聚合物载药胶束的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：

一种靶向性聚合物载药胶束，包括两亲性聚合物和疏水性药物，所述两亲性聚合物的结构式如下：

其中，R₁为两性离子基团，n₁为1～3的正整数，R₂为疏水基团，n₂为5～50的正整数，R₃为靶向基团，n₃为5～50的正整数；R为H或甲基，0.5≤x/(x+y+z)≤0.8、0.05≤y/(x+y+z)≤0.3、0＜z/(x+y+z)≤0.3，所述靶向基团R₃包括叶酸基团；所述胶束的壳为两性离子基团，核为疏水基团和疏水性药物，所述靶向基团分布于所述胶束的外表面。