[发明专利]一种5-HT1F激动剂化合物的制备方法

权利要求书

1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂A和碱催化剂作用下，使式Ⅱ化合物和2-卤代丙烯腈经1,4-加成反应制备式Ⅲ化合物；所述2-卤代丙烯腈选自2-氯代丙烯腈或2-溴代丙烯腈；

其中，式Ⅲ化合物结构式中，X为Cl或Br；

(2)于溶剂B中，式III化合物和氨经吡啶环化反应得到式IV化合物，然后和式Ⅺ化合物经缩合反应保护氨基，得到式Ⅴ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶；

上述结构式中，R₁、R₂、R₃、R₄分别独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；下同；

(3)于溶剂C和碱催化剂作用下，式Ⅴ化合物和环氧乙烷经羟乙基化反应得到化合物Ⅵ，不经分离，直接和磺酰氯-碱A经磺酸酯化反应制备式Ⅶ化合物，再与甲胺经缩合反应制备式Ⅷ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；

R为甲基、苯基、对甲基苯基；

(4)于溶剂D和酸催化剂作用下，式Ⅷ化合物经脱保护反应得到式Ⅸ化合物，再和2,4,6-三氟苯甲酰氯在碱B作用下，经酰胺化反应得到式Ⅰ化合物：

2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、异丙醚中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-15):1。

3.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化锂、哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的用量为式Ⅱ化合物质量的0.5-5％wt.。

4.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中,所述2-卤代丙烯腈和Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。

5.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为20-100℃。

6.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为50-70℃。

7.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的反应包括以下条件中任一项或多项：

i.所述溶剂B为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或乙腈中的一种或两种以上的组合；

ii.所述溶剂B和式III化合物的质量比为(3-20):1；

iii.所述氨来源于氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液；

iv.所述氨和式Ⅲ化合物的摩尔比为(3.0-5.0)：1；

v.所述式Ⅺ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1；

vi.所述吡啶环化反应温度为30-100℃；

vii.所述缩合反应温度为10-100℃。

8.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述吡啶环化反应温度为50-70℃；所述缩合反应温度为30-70℃。