[发明专利]一种5-HT1F激动剂化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑HT1F激动剂化合物的制备方法。该方法利用2,3‑丁二酮和2‑卤代丙烯腈经1,4‑加成反应得到2‑卤代‑5,6‑二氧代正庚腈，然后和氨经吡啶环化、保护氨基得到2‑二取代甲叉氨基‑6‑乙酰基吡啶，再经羟乙基化反应、磺酸酯化反应和甲胺缩合反应制备2‑二取代甲叉氨基‑6‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)甲酰基吡啶，然后经脱保护反应、2,4,6‑三氟苯甲酰氯酰胺化反应得到5‑HT1F激动剂化合物Lasmiditan。本发明方法原料易得、避免了超低温反应、操作简便、成本低，易于Lasmiditan的工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种5-HT1F激动剂化合物Lasmiditan的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

Lasmiditan盐酸盐(Lasmiditan Hydrochloride(1:1))是由礼来公司和ColucidPharmaceuticals公司联合开发的一种口服血清素5-HT1F激动剂类药物，用于急性偏头痛的治疗，最新临床Ⅲ期研究显示了出色的治疗结果。同时对Lasmiditan其它可以药用盐展开了临床研究，故制备其游离碱Lasmiditan(I)对于相关药用研究或市场推广具有重要意义。

Lasmiditan(I)，化学名称为N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]吡啶-2-基]-2,4,6-三氟苯甲酰胺，相关化学结构式如下所示：

中国专利文件CN1642939A和文献J.C.S.perkin T(24),3597-3600(1997)使用2-氯吡啶为原料，于正丁基锂和2-二甲基氨基乙醇的己烷作用下经超低温金属锂化，和N-甲氧基-N-甲基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺反应，得到6-氯-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，然后和二苯甲酮亚胺于钯系催化剂(Pd₂(dba)₃)和叔丁醇钠作用下缩合、三乙胺脱保护制备2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，再与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应、盐酸成盐得到目标产品。上述路线的反应方程式描述为如下合成路线1。

专利CN100352817和WO2011123654提出另一条制备路线，以哌啶-4-甲酸为原料经N-甲基化反应得到1-甲基哌啶-4-甲酸，再经草酰氯酰氯化反应得到1-甲基哌啶-4-甲酰氯，酰胺化反应制备N,N-二甲基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺，再于正丁基锂超低温作用制备6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，经氨化反应得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，再与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应、盐酸成盐得到目标产品。上述路线的反应方程式描述为如下合成路线2(式中的％是指摩尔收率)：

上述两条路线均涉及低于-70℃超低温操作,工艺条件要求高，过程繁琐，所用原料价格高，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简便和低成本的Lasmiditan的制备方法。

术语说明：

式Ⅱ化合物：2,3-丁二酮；

式III化合物：2-卤代-5,6-二氧代正庚腈；

式Ⅳ化合物：2-氨基-6-乙酰基吡啶；

式V化合物：2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶；

式Ⅵ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(2,2-二羟基乙基)乙酰基吡啶；

式Ⅶ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(2,2-二磺酸酯基乙基)乙酰基吡啶；

式Ⅷ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；