[发明专利]甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法

权利要求书

1.一种甜菜碱型氯胺抗菌剂，其特征在于，所述的甜菜碱型氯胺抗菌剂结构通式如下Ⅰ：

式(Ⅰ)中，R选自SO₃或CO₂；n₁和n均选取1～12的整数。

2.一种如权利要求1所述的甜菜碱型氯胺抗菌剂的合成方法，其特征在于，以溴烷基5,5-二甲基海因Ⅱ和盐酸二甲胺为原料，制得化合物Ⅲ；再经不同化学合成路线制得磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ₁和羧酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ₂；最后与次氯酸叔丁酯在常温条件下，反应合成制得相应甜菜碱型氯胺抗菌剂，其结构通式为Ⅰ；合成路线如下：

上式中n₁、n₂、n₄选自1～12的整数，n₃＝3或4；X＝Cl或Br；

具体步骤如下：

(1)将溴烷基海因化合物Ⅱ溶于无水乙醇中，溴烷基海因化合物Ⅱ在无水乙醇中的浓度w/v为5～10％；先后加入氢氧化钾和盐酸二甲胺，加热回流12～24h；真空条件下浓缩溶剂，随后加入二氯甲烷和水进行萃取，浓缩有机层得到淡黄色油状液体；之后进行柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，将含有产物的液体浓缩得到化合物Ⅲ；其中，溴烷基海因化合物Ⅱ、氢氧化钾和盐酸二甲胺的摩尔比为1:1～5:2～5；

式(Ⅱ)、(Ⅲ)中，n₁选取1～12的整数；

(2a)将化合物Ⅲ溶于乙腈中，化合物Ⅲ在乙腈中的浓度w/v为20～40％；向其中加入二溴烷烃，加热回流12～24h；减压浓缩除去溶剂，之后柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到蓬松状固体；将蓬松状固体溶于水中，蓬松状固体在水中的浓度w/v为5～20％，并向其中加入亚硫酸钠，90℃条件下反应24h；反应停止后降温，浓缩除水后加甲醇溶解，过滤除掉不溶物，滤液在真空条件下浓缩，随后进行柱层析分离，以v/v为1/4～1/1的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集相应组分，再次浓缩得磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ₁；其中，化合物Ⅲ与二溴烷烃的摩尔比为1:10；蓬松状固体与亚硫酸钠的摩尔比为1:1～1.3；

(2b)将化合物Ⅲ溶于乙腈中，化合物Ⅲ在乙腈中的浓度w/v为5～10％；向其中加入磺内酯，并在加热条件下回流24h；减压浓缩除去溶剂，得到的粗产物溶于甲醇溶液，在搅拌下加入乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体化合物，即为磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ₁；磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ₁中，n₂选取3或4；化合物Ⅲ与磺内酯的摩尔比为1:1，磺内酯的结构式为(CH₂)_nOSO₂，其中n＝3或4；

(2c)将化合物Ⅲ溶于v/v为1/1～9/1的水和乙醇的混合体系中，化合物Ⅲ在混合体系中的浓度w/v为5～10％；向其中加入卤代羧酸钠，90℃条件下反应8h；反应停止后，真空条件下将溶剂浓缩至一半，搅拌下加入异丙醇，过滤除去不溶性盐，随后将异丙醇减压浓缩除去；之后水相中加入乙酸乙酯萃取直到黄色消失，最后真空条件下浓缩水相得到白色固体，即为羧酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ₂；化合物Ⅲ与卤代羧酸钠的摩尔比为1:1；卤代羧酸钠的结构式为X(CH₂)_nCOONa，其中X＝Cl或Br，n取1～12的整数；

(3)将甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ₁、Ⅳ₁’与Ⅳ₂完全溶解在v/v为4/1的叔丁醇和水的混合体系中，甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ₁、Ⅳ₁’与Ⅳ₂在混合体系中的浓度w/v为10～15％；再加入过量次氯酸叔丁酯，常温条件下避光搅拌24～36h，真空条件下浓缩反应液，即得到甜菜碱型氯胺化合物Ⅰ₁、Ⅰ₁’和Ⅰ₂；次氯酸叔丁酯与内盐型氯胺前体化合物的摩尔比为3:1；

式(Ⅳ₁)、(Ⅳ₁’)、(Ⅳ₂)、(Ⅰ₁)、(Ⅰ₁’)、(Ⅰ₂)中，n₁、n₂和n₄均选取1～12的整数，n₃＝3或4。