[发明专利]甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法

说明书

本发明提供了一种甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法，属于氯胺抗菌剂的化学合成与应用技术领域。该类抗菌剂以溴烷基5,5‑二甲基海因Ⅱ、盐酸二甲胺为原料，经不同化学合成路线制得氯胺前体化合物Ⅳ₁/Ⅳ₂，之后再与过量次氯酸叔丁酯在常温条件下反应制得抗菌剂化合物Ⅰ₁/Ⅰ₂。本发明抗菌剂将氯胺基团与甜菜碱内盐基团整合在一个分子中，以期在改善氯胺化合物亲水性的同时，实现不同结构甜菜碱结构单元与氯胺基团协同杀菌作用。以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌为模式菌株，抗菌测试结果表明羧酸内盐型氯胺抗菌剂的杀菌活性显著优于先前报导的季铵盐型氯胺抗菌剂，而分子量相当的磺酸内盐型氯胺抗菌剂其抗菌活性略逊于季铵盐型氯胺抗菌剂。

技术领域

本发明属于氯胺抗菌剂的化学合成与应用技术领域，具体涉及到磺酸甜菜碱型氯胺抗菌剂和羧酸甜菜碱型氯胺抗菌剂的合成。

背景技术

近年来，致病微生物引发的传染病传播事件频发，严重威胁着人们的健康和生活质量。为有效抑制细菌的传播和扩散，开发新型抗菌剂已成为当今非常迫切的一项研究任务。抗菌剂是一类在特定时间内能有效抑制细菌、真菌等微生物繁殖或杀死微生物的化学物质，其中以氯胺抗菌剂具有快速杀菌、稳定长效和抗菌功能可再生等优点而备受关注，是迄今最理想的高效绿色抗菌剂之一。氯胺一般是指含N-Cl键的有机化合物，通常认为氯胺与菌体接触后氧化态氯迅速氧化/氯化细菌的胞内受体，从而破坏细菌的酶催化体系及代谢进程，并致死细菌微生物。然而氯胺抗菌剂亲水性往往不好，在水相体系中分散性差，这非常不利于其杀菌进程和杀菌效果。鉴于此，本小组将阳离子结构单元引入到氯胺结构中分别制备了季铵盐型氯胺(Adv.Heathcare Mater.2012,1,609-620)(CN 104968655 A)、吡啶盐型氯胺(Tetrahedron Letters.2017,58,321-325)(CN 104926787 A)和季鏻盐型氯胺(RscAdvance.2017,7,13244-13249)(CN 104910208 A)等复合型氯胺抗菌剂。这些阳离子结构单元在改善氯胺化合物亲水性的同时，也显著提升了氯胺化合物的抗菌效率。

可以想象，阳离子型氯胺分子在达到最大杀菌活性时极有可能是在菌体细胞表面最大可能吸附分布的结果，所以其在细胞表面的分布密度对杀菌效率的提升有不可替代的贡献。受启发于阳离子表面活性剂形成胶囊的分子排布模式，当阳离子型氯胺分子最大程度的在菌体细胞表面分布时，阳离子头结构单元之间可能存在较强的电荷斥力。而甜菜碱型表面活性剂的内盐亲水结构之间的电荷斥力则较小，这也是内盐型表面活性剂性能较优的原因之一。所以以内盐型亲水结构单元取代离子型氯胺中的阳离子头结构单元在依旧可以改善了氯胺分子水溶性问题的同时，也有望使其在细菌表面有更大的分子排布密度。而且含有甜菜碱结构系列化合物低毒温和易降解，也有不错抗菌能力(J.Surfact.Deterg.2016,19,813-822)。鉴于此，本项目合成了羧酸甜菜碱型氯胺分子和磺酸甜菜碱型氯胺分子，并初步测试了他们的抗菌活性：羧酸甜菜碱型氯胺分子的抗菌效率优于季铵盐型氯胺分子，而磺酸甜菜碱型氯胺分子的抗菌效率略逊于季铵盐型氯胺分子。

发明内容

本发明的目的是提供两类甜菜碱型氯胺抗菌剂及其制备方法，采用化学合成策略将氯胺基团和甜菜碱内盐基团整合在一个分子中，以期得到杀菌活性更高的水溶性复合型氯胺抗菌剂。本发明的原料易得，合成方法简单，易分离纯化，有极广的潜在应用前景。

本发明的技术方案：

甜菜碱型氯胺抗菌剂结构通式为(Ⅰ)：

式(Ⅰ)中，R选自SO₃或CO₂；n₁和n均选取1～12的整数。