[发明专利]用于制备纯的尼洛替尼及其盐的方法

说明书

本发明公开了制备纯的尼洛替尼及其盐的方法。所述方法包括下述步骤：(a)提供式(I)化合物的游离碱原材料在C₁‑C₄醇与无机酸的混合物中的溶液：(b)向所述步骤(a)的溶液添加碱，以获得高于8的pH值：(c)任选地，接种所述步骤(b)的溶液；(d)获得式(I)化合物的悬液；(e)分离式(I)的产物。本发明的目的是一种利用改进的结晶过程来制备药物活性成分尼洛替尼游离碱或尼洛替尼二盐酸盐二水合物的方法。

技术领域

本发明涉及一种制备纯的尼洛替尼及其盐的方法。

背景技术

名称为尼洛替尼(Nilotinib)的药物化合物具有化学名4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺，并在结构上用式(I)表示：

尼洛替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗伊马替尼耐药性慢性髓系白血病。它在结构上与伊马替尼相关，并在Abl-伊马替尼复合物结构的基础上开发，以解决伊马替尼不耐受和耐药性问题。

尼洛替尼是一种选择性Bcr-Abl激酶抑制剂，其效力比伊马替尼高10-30倍。在欧洲，自从2009年9月以来，它已可以在商品名下作为单盐酸盐单水合物盐B型在市场上获得。

美国专利申请号10/520,359公开了尼洛替尼制备方法。所述公开的方法包括将3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(1)与氨基腈在盐酸存在下在乙醇中反应，然后用硝酸铵水溶液处理以提供3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸乙酯单硝酸盐(2)；这种中间体在用3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(3)在氢氧化钠存在下在乙醇中进一步处理后，提供4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸乙酯(4)；将所述乙酯化合物(4)在乙醇溶剂中使用氢氧化钠水解；将获得的4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸(5)与5-三氟甲基-3-[4-甲基-1H-咪唑基]苯胺(6)在氰基磷酸二乙酯和碱(三乙胺)存在下在二甲基甲酰胺中偶联，以提供尼洛替尼。所述方法用下述反应路线表示：

尼洛替尼的一种特别有用的盐是在美国专利申请号11/995,898中公开的尼洛替尼盐酸盐单水合物。该申请公开了尼洛替尼盐酸盐单水合物的两种多晶型，即“A型”和“B型”。所述申请还公开了尼洛替尼的各种其他盐，即单磷酸盐、二磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐，以及它们的制备方法。美国专利申请号11/995,898的实施例1描述了一种制备尼洛替尼盐酸盐单水合物的方法，其得到的产物由在7.4、9.4、11.6、12.1、15.8、19.3、22.1、24.1和25.7±0.2°2-theta处具有峰的X-射线衍射(XPRD)图形表征。在美国专利申请号11/995,898中，B型被描述为吸湿的，并且在水中的溶解性非常差。

国际申请公开号WO2007/015870 A2描述了尼洛替尼盐酸盐的多种基本上纯的结晶形式，其被命名为尼洛替尼盐酸盐的A型、A'型、A型、B型、B'型、Ss型、Ss'型、C型、C'型、Se型、D型、SE型、B型和D型的混合物以及无定形形式。此外，它还公开了尼洛替尼游离碱的基本上纯的结晶形式A和B，以及尼洛替尼硫酸盐的基本上纯的结晶形式A和B。

国际申请公开号WO 2010/009402公开了一种方法，其包括将4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸与5-三氟甲基-3-[4-甲基-1H-咪唑基]苯胺在亚硫酰氯存在下在N-甲基吡咯烷溶剂中反应，以提供尼洛替尼。

国际申请公开号WO2010/054056 A2公开了被命名为T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13、T14、T15T16、T17、T18和T19型的尼洛替尼盐酸盐的多晶形式。它也描述了尼洛替尼盐酸盐与适合制药的赋形剂相组合的固体分散系。