[发明专利]一种藤黄酸-叶酸-HPMA高分子聚合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种藤黄酸-叶酸-HPMA高分子聚合物，其特征在于，所述藤黄酸-叶酸-HPMA高分子聚合物，是将药物分子藤黄酸、靶向配体叶酸通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上形成的二元高分子共聚物，具有如(Ⅰ)所示结构式：

其中，x＝10～20mol％，y＝80～90mol％，Mn＝24994，Mw/Mn＝1.056。

2.权利要求1所述的一种藤黄酸-叶酸-HPMA高分子聚合物的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：1)首先以藤黄酸为原料，制备藤黄酸乙二酰胺单体；2)再以叶酸为原料，制备叶酸酰胺单体；3)然后藤黄酸乙二酰胺单体与叶酸酰胺单体反应制备叶酸-藤黄酸单体；4)最后叶酸-藤黄酸单体与HPMA聚合生成藤黄酸-叶酸-HPMA高分子共聚物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)，以藤黄酸为原料，制备藤黄酸乙二酰胺单体，具体步骤如下：在氮气保护下，依次将藤黄酸、EDCI、DMAP和HOBT溶于DMF中，室温搅拌后，加入用DMF稀释的BOC-乙二胺，室温搅拌7h，停止反应；加三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶剂，室温搅拌1h后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，取有机相，并用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩蒸干，得粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离，得到藤黄酸乙二酰胺单体。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)，以叶酸为原料，制备叶酸酰胺单体，具体步骤如下：

2.1)将三乙胺和乙二胺溶解于DCM中，于0℃冰浴中，缓慢滴加甲基丙烯酰氯的DCM溶液，继续反应8h，过滤除去沉淀物，滤液真空蒸干后用乙酸乙酯溶解，然后依次用柠檬酸溶液、氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，洗液分别用乙酸乙酯抽提，取有机相，无水硫酸钠干燥4h以上，过滤，滤液真空旋干，得酰胺单体；按摩尔比，三乙胺:乙二胺:甲基丙烯酰氯＝1：1：1；

2.2)将叶酸、环己基碳二酰亚胺和N-羟基丁二酰亚胺溶解于DMF中，50℃避光反应8h后，于所得反应液中加入酰胺单体，-5～5℃避光反应15h，将所得反应液缓慢滴加至丙酮中搅拌沉淀，抽滤，滤饼真空干燥，得叶酸酰胺单体，加入丙酮沉淀，抽滤，滤饼真空干燥，得到叶酸酰胺单体。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)，藤黄酸乙二酰胺单体与叶酸酰胺单体反应制备叶酸-藤黄酸单体，具体步骤如下：将叶酸酰胺单体、HATU和三乙胺溶解于DMF中，40℃避光反应4h，于所得反应液中加入藤黄酸乙二酰胺单体，室温反应20h后，将反应液慢慢倒入冰水中搅拌，析出黄色固体，抽滤，滤饼冷洗涤，乙醇重结晶，得到叶酸-藤黄酸单体。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)，叶酸-藤黄酸单体与HPMA聚合 生成藤黄酸-叶酸-HPMA高分子共聚物，具体步骤如下：以偶氮异丁腈为引发剂，以DMSO和丙酮混合液为溶剂，投料叶酸-藤黄酸单体和HPMA，抽真空充氮气循环3次，密封后在55℃条件下反应24h，反应结束后，向反应液中加甲醇，摇匀，在乙醚中沉淀，过滤后，将沉淀物挥干，透析48h，冻干，得藤黄酸-叶酸-HPMA高分子共聚物。

7.如权利要求1所述的藤黄酸-叶酸-HPMA高分子共聚物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的药物含有藤黄酸-叶酸-HPMA高分子共聚物和药学上可接受的载体或赋形剂。

9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病包括肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌。