[发明专利]一种藤黄酸-叶酸-HPMA高分子聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种藤黄酸‑叶酸‑HPMA高分子聚合物及其制备方法和应用。该共聚物的结构式如(Ⅰ)所示。其制备是：首先以藤黄酸为原料，制备藤黄酸乙二酰胺单体，再以叶酸为原料，制备叶酸单体；然后藤黄酸乙二酰胺单体与叶酸单体反应制备叶酸‑藤黄酸单体；最后叶酸‑藤黄酸单体与HPMA缩合生成藤黄酸‑叶酸‑HPMA高分子共聚物。该共聚物应用于治疗肿瘤疾病的药物中，具有靶向性智能释放药物的功能，对肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌等癌症具有很好的抑制作用。

技术领域

本发明属于高分子抗肿瘤靶向药物领域，具体涉及藤黄酸-叶酸-HPMA高分子共聚物及其制备方法和应用。

背景技术

藤黄(Gamboge)为藤黄科植物藤黄树(Garcinia hanbaryi Hook.f.)分泌的干燥树脂，其主要活性成分之一的藤黄酸(Gambogic Acid，GA，C38H44O8，C38H4408，Mr＝628.76)，呈橙黄色无定型粉末，具光学活性，已有体外细胞毒性研究及体内建模动物抗肿瘤活性研究证实，藤黄酸对多种肿瘤具有多靶点、多途径交叉抑制作用，对S180、肝癌、lewis肺癌、艾氏腹水癌等动物移植性肿瘤，以及对人肺癌小细胞NCI-H1993、人白血病细胞K562、胃癌细胞、人胰腺癌SW1990和人结肠癌细胞HT-29等均具有明显的抑制作用。

N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)共聚物(pHPMA)作为药物偶联用于靶向药物输送系统，无毒，生物相容性较好，免疫原性低，生物可降解，不与血浆蛋白结合，HPMA侧链有很多活性连接位点，可使多个目标分子被共轭到相同的聚合物链上，赋予药物分子更多功能性效果，增加载药量。此外，HPMA已被证明不会产生任何加速血液清除和过敏反应等不良现象。大量的体外实验和动物模型研究显示了HPMA聚合物对肿瘤细胞具有靶向性功能，因此它是一种比较理想的高分子抗癌药物载体。

叶酸受体(Folate recptor，FR)是一种糖基化磷脂肌醇连接的膜糖蛋白，在正常细胞表面呈极性分布，使靶向制剂不能接触该受体，而肿瘤细胞中FR的分布失去极性，使靶向制剂能与该受体结合。叶酸(FA)作为FR的天然配体，具有体积小(M_W＝441.4)、无毒、稳定、免疫原性低、穿透力强、血液清除速率快、易于修饰、选择性高以及亲和力强(kd＝1×10^-10mol·L^-1)等优点，已广泛地应用于靶向化疗纳米载体配体，故利用叶酸配体-受体相互作用介导的细胞摄取或内吞作用靶向输送药物，可以特异性治疗恶性肿瘤，而且，随着肿瘤不断恶化，其叶酸受体表达量随之升高，这就避免了抗癌药物对低FR表达的正常组织的损害。

有关藤黄酸药物与HPMA聚合物以及靶向分子叶酸的连接，迄今为止，在国内外均未见报道。

发明内容

为了克服传统化学药物治疗癌症由于药物本身缺乏靶向性而在体内随机分布引发严重的不良反应，本发明设计一种新型的具有高效、低毒、高选择性的主动-被动双重靶向抗癌聚合物胶束前药，实现药物在肿瘤组织中的富集和释放，继而杀死肿瘤细胞。

本发明提供的一种智能释放药物的靶向抗肿瘤活性的藤黄酸-叶酸-HPMA高分子共聚物，是将药物分子藤黄酸、靶向配体叶酸通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)上形成高分子共聚物。

本发明采用的技术方案为：

一种藤黄酸-叶酸-HPMA高分子共聚物，其结构式如(Ⅰ)所示：

式中，x＝10～20mol％，y＝80～90mol％，Mn＝24994，Mw/Mn＝1.056。

一种藤黄酸-叶酸-HPMA高分子共聚物的制备方法，包括如下步骤：

1)以藤黄酸为原料，制备藤黄酸乙二酰胺单体。具体为：