[发明专利]诺美孕酮醋酸酯晶型I及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种诺美孕酮醋酸酯晶型I及其制备方法和用途，所述晶型I为诺美孕酮醋酸酯无溶剂化物，在约180℃处存在吸热峰，溶解曲线发现诺美孕酮醋酸酯晶型I相对于诺美孕酮醋酸原料药具有更高的溶出度，可提升生物利用度，有利于药物加工和在药物组合物中的使用，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及诺美孕酮醋酸酯晶型I及其制备方法和用途。

背景技术

醋酸诺美孕酮(nomegestrol acetate)为人工合成的17α-羟基-19-去甲-孕酮衍生物，是孕激素类避孕剂。化学名为17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮诺美孕酮用于黄体功能不足、黄体酮缺乏所致疾患，尤其是在更年前期出现的月经不规则、经前综合征及乳房胀痛。可用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位、围绝经期综合征、纤维瘤引起的月经过多及使用雌激素引起的人工月经等。

醋酸诺美孕酮能与孕激素受体特异性结合，可减少副作用的发生；而且NOMAc无雌激素活性，不影响糖代谢和脂代谢，对肝功能、舒张压和收缩压以及尿液常规指标均无显著影响。近年还有报道，诺美孕酮可用于子宫内膜异位症、子宫内膜癌的治疗，也有报道称诺美孕酮可逆转乳腺癌细胞多药耐药性和抗乳腺癌的作用，为多种疾病的治疗提供了新的途径。

药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。晶型药物由于具有固体剂型的稳定性、可操作性等方面的优势，因此一直是药物剂型研究的重点，而药物分子不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速度和生物利用度均有影响。对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。目前国内诺美孕酮醋酸酯的晶型研究仍处于空白，且现有的诺美孕酮溶出速率很慢，导致生物利用度低，因此研究美孕酮醋酸酯的晶型I从而改善其性质，提高生物利用度具有重要的意义。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种诺美孕酮醋酸酯晶型I，晶型I具有较高的溶出率。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供了一种诺美孕酮醋酸酯晶型I，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约12.36°、14.83°、19.33°、19.45°、23.90°、23.98°、28.87°、33.69°、33.80°处有特征衍射峰。

进一步，所述晶型I使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.45°、13.55°、14.92°、19.72°、46.83°处有特征衍射峰。

进一步，所述晶型I使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.25°、16.01°、16.93°、19.58°、21.90°、22.57°、28.77°、38.80°、43.88°处有特征衍射峰。

根据本发明第一方面所述的晶型I，其晶胞参数为α＝γ＝90o，β＝93.01(3)o，Z＝2，晶胞体积为

进一步，所述晶型I的DSC图谱在约180℃处存在吸热峰。

本发明的第二方面提供了本发明第一方面所述的诺美孕酮醋酸酯晶型I的制备方法，具体步骤为：将诺美孕酮醋酸酯原料药溶解在丁酮的溶液中，升温溶清，反应液降温到0-5℃保持48h，过滤烘干。

本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述的诺美孕酮醋酸酯晶型I在制备避孕药物组合物中的应用。

本发明的第四方面提供了第一方面所述的诺美孕酮醋酸酯晶型I在制备治疗妇科疾病的药物组合物中的应用；其中所述妇科疾病包括月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等。