[发明专利]咪唑并喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤抗炎中的应用

说明书

本发明提供一种作为PI3K抑制剂的咪唑并喹唑啉衍生物，所述化合物包括其类似物和其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。本发明采用成环策略，对原有的Copanlisib的左侧部分进行合环和结构修饰，或在Copanlisib左侧氧原子上引入含氟片段R_f，优化分子的理化性质。实验表明所述化合物的药代动力学性质比Copanlisib有明显改善，分布容积显著降低，可降低药物在体内聚积的风险。这类化合物具有较好的药代动力学特性和较低的毒副作用，具有广阔的抗肿瘤和抗炎的应用前景，可在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用。所述化合物通式a和通式b结构：

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种作为PI3K抑制剂的咪唑并喹唑啉衍生物、含其的药物组合物及其在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用。

背景技术

PI3K/Akt/mTOR通路是人类癌症中异常活化的信号转导途径，与恶性肿瘤的发生和发展密切相关。PI3K作为该信号通路的关键激酶，目前已有两种PI3K抑制剂成功获批上市，近30种PI3K抑制剂先后进入临床研究，是抗肿瘤药物研发的热门靶标。

2015年，由Gilead公司开发的口服PI3Kδ选择性抑制剂Idelalisib被批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤，但同时也发现idelalisib可能诱发肝脏毒性、肺炎、严重腹泻、肠炎和肠穿孔等副作用，此外，由拜耳公司开发的PI3K抑制剂Copanlisib也于2017年9月获得了美国食品药品管理局的加速批准，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。但是临床研究表明，该药物药代动力学特性较差，分布容积很大，达到32.6L/kg，容易在患者体内贮存，从而引发相应毒副反应，因此临床用药是在28天治疗周期内，分别在第1、8和15天注射给药。因此，亟需对其结构进行优化和改造，在保持活性的同时，优化其药代动力学特性，尤其是降低其分布容积，降低其毒副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种作为PI3K抑制剂的咪唑并喹唑啉衍生物，所述化合物包括其类似物和其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。所述化合物具有通式a和通式b结构：

对于通式a，式中：

环A是饱和或者不饱和的7-21元脂肪环，包括2-7个O原子；

环B选自至少被一个R₁取代的苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、吡唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘌呤环、氮杂吲哚环、氮杂嘌呤环、吲哚环、喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、吲唑环；

R₁选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6不饱和脂链烃基、C_3-8环烷基、C_3-8不饱和脂环基、C_3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基；

X选自-CO-，-SO₂-；

对于通式b，式中：

R_f选自至少被一个氟取代的C_1-6烷基；

环B的限定与通式a相同；

X的限定与通式a相同。

进一步的，本发明优选的化合物，环A包括2-7个O原子。

进一步的，本发明优选的化合物，环A为但不局限于以下7-21元环：

进一步的，本发明优选的化合物，X优选为羰基、砜基。