[发明专利]一种K-5a2前药及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种K‑5a2前药及其制备方法与应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种K-5a2前药及其制备方法与应用。

背景技术

噻吩并嘧啶类化合物K-5a2是新一代具有高效抗耐药性的HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)，其抑制HIV-1野生株活性是Etravirine(ETR)的2.8倍，抑制单突变株L100I、K103N和Y181C的活性与ETR相当；对于单突变株Y188L、E138K以及双突变株F227L+V106A的抑制活性是ETR的5倍左右且具有极低的毒性(CC₅₀/EC₅₀>159101)，同时K-5a2在小鼠体内急性毒性低(LD₅₀>2g·kg^-1)，是极具开发前景的抗艾滋病候选药物。

尽管如此，K-5a2口服生物利用度不高(F：20.76％)、半衰期较短(T_1/2＝3.60h)，药代动力学性质和成药性有着很大的提升空间。同时，过多的亲脂性结构(共轭芳香环)，造成分子之间紧密堆积和较强的π-π作用，使其水溶性很差(<<1μg·mL^-1)。药物分子水溶性往往是影响其药代动力学性质的主要因素，前药是改善药物水溶性的常用结构修饰策略。因此，为进一步改善K-5a2的药代动力学性质和成药性，本发明设计合成了K-5a2前药并对其进行了初步成药性评价，现有技术中未见相关报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种K-5a2前药及其制备方法，本发明还提供上述化合物的初步成药性评价结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

1.抗艾滋病候选药物K-5a2前药

一种K-5a2前药，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：

其中，R为脂肪烃酰基。

根据本发明优选的，R为2-5个碳原子的饱和直链烃酰基。

进一步优选的，K-5a2前药为下列结构的化合物：

本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。2.K-5a2前药的制备方法

K-5a2前药的制备方法，步骤包括：以K-5a2为初始原料，K-5a2在酸溶液中与对应酸酐经酰胺缩合得到目标产物I；

合成路线如下：

试剂及条件:(i)酸：对应酸酐＝1:4,V/V,120℃,2h。

其中，R同上述通式I所示。

所述的相应酸酐选自2-5个碳原子的饱和直链酸酐。

根据本发明优选的，K-5a2前药化合物HM-1的制备方法，具体步骤如下：