[发明专利]以偶氮键作连接键的具有乏氧、pH双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法

说明书

本发明属于生物材料和纳米材料领域，涉及一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、pH双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法。具体步骤为：以一端酯化的羟基偶氮苯和环己内酯的开环聚合共聚物作为引发剂，引发N,N‑甲基丙烯酸二乙胺基乙酯单体的原子转移自由基聚合，得到一种以偶氮键为连接键的两亲性嵌段共聚材料。本发明制备的两亲性嵌段共聚材料具有乏氧和pH双重响应性，且可在水溶液中自组装形成纳米胶束，可在生物医用方面，如针对肿瘤细胞呈乏氧、微酸的微环境构筑靶向药物传递系统，缺血性疾病的诊断、治疗，生命体中的乏氧成像等具有广阔的应用前景。本发明简单易行，原料可工业化生产，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、pH双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法。

背景技术

对羟基偶氮苯(4,4’-Azobenzenedihydroxy)具有高度对称的化学结构，两端的羟基作为两个官能团，可分别连接所需性能的大分子，而其对称中心的氮氮双键可在低含氧量环境中失电子断裂。以偶氮键作为乏氧响应官能团，制得的新型两亲性嵌段共聚材料，因其独特的制备方法和优异的性能，引起了人们极大的关注。Kulkarni P等(Kulkarni P,Haldar M K,You S,et al.Biomacromolecules,2016,17(8):2507.)合成了以偶氮键为连接键，两端分别连接聚乙二醇与聚乳酸的聚合物，该聚合物具有乏氧响应性，并且具有细胞靶向识别能力，可以用作药物载体，在生物医药领域有广阔的应用前景。

当外界环境发生微小变化时，某些聚合物会相应地迅速发生比较明显的物理或化学变化，这类聚合物被称为环境响应性聚合物，也被称为环境敏感性聚合物或刺激响应性聚合物。一直以来，人们对刺激响应聚合物的普遍研究工作放在温度、pH、紫外、磁等刺激响应因子。专利申请CN201510043778.5公布了一种五嵌段共聚的pH响应性聚合物，通过调节疏水端链的长度，使胶束具有一个更低的临界胶束浓度，以维持胶束的稳定性。而乏氧这一刺激响应因子作为一种新的刺激因素，恰正是肿瘤细胞中最为重要的指标，这是由于唯有乏氧情况的变化表征着肿瘤生长进程。针对乏氧这一新的刺激因子而开发出的新型响应材料已有一部分报道。Liu H等(Liu H,Zhang R,Niu Y,et al.Rsc Advances,2015,5(27):20848-20857.)将聚乙二醇-己硫醇和考布他汀A-4通过偶氮苯连接起来，形成纳米胶束，并包裹阿霉素，构筑了一个乏氧响应药物传递系统用于抗癌治疗。

综上所述，单种刺激不能作为复杂的生理系统的特性指标。

发明内容

为解决上述问题，本发明针对肿瘤乏氧、微酸的微环境，公开一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、pH双重响应性两亲性嵌段聚合物，用作纳米载体进行抗癌药物的传送。基于此，利用偶氮键作为乏氧响应基团，结合原子转移自由基聚合这种先进的活性聚合方法，在偶氮苯两端分别引入聚环己内酯和聚N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯大分子，制备具有乏氧、pH双重响应性的两亲性嵌段共聚材料，这在生物医学、纳米药物载体、诊断呈像等领域将具有广泛应用。

一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、pH双重响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于结构式如下图，分子量为10000～30000，左端是疏水性的聚环己内酯，中间是偶氮键乏氧响应官能团，右端是具有pH响应性和亲水性的大分子聚N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯，

本发明提出的一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、pH双重响应性两亲性嵌段聚合物的制备方法，其特征在于包括如下顺序的步骤：