[发明专利]一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐的药物组合物

说明书

本发明提供一种药物组合物，含有(1)4‑(3‑氯‑4‑(N’‑环丙基脲基)苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑羧酸酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和(2)氨丁三醇。该组合物基因毒性杂质A、B含量低，且不含碳酸盐，稳定、溶出效果好。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种喹啉衍生物4-(3-氯-4-(N’- 环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐或他们的溶剂合物的药物组合物，属于药物制剂领域。该药物组合物具有稳定性好，基因毒性杂质含量低，溶出迅速的特点。

背景技术

专利WO2002032872、WO2004080462公开了一种喹啉衍生物4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，具有很强的血管新生抑制作用和c-Kit激酶抑制作用，临床上可用于甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肾癌、肝癌等多种肿瘤的治疗。目前，卫材公司以商品名上市了该药物，其成分为4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺甲磺酸盐。

4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(以下简称药物X)结构如下式：

专利CN101001629报道，当将喹啉衍生物制成药物组合物时，在加湿、加热保存条件下发生分解，分解机理如下：

该降解途径下产生的分解物A为基因毒性杂质(参见Lenvima FDA审评报告，以下称基因毒杂质A)，其在制剂组合物中的含量应严格控制。

此外，专利CN101001629还报道存在这样的情况：当药物组合物吸湿时，组合物的表面凝胶化，作为药效成分的喹啉衍生物的溶出发生迟延。

针对该问题，已经提出了几种组合物以解决以上问题，这些组合物除含有药物X或其盐或它们的溶剂合物组成的药效成分外，CN101001629含有(i)选自氧化镁、氧化钙、碳酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钾、乙酸钠、碳酸氢钠及氢氧化钠中的至少一种化合物，及/或(ii)选自轻质二氧化硅、二氧化硅水合物、硅酸钙、硅酸镁、硅铝酸镁、偏硅铝酸镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝及含水二氧化硅中的至少一种化合物。但该方案对稳定性的改善效果并不理想，卫材公司研制的原研制剂最终放弃了该方案，改用了专利CN102470133方案。CN102470133 含有碳酸镁或碳酸钙。卫材公司上市的制剂含有碳酸钙。

专利CN106177965含有(A)选自碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种化合物，和(B)选自磷酸氢钙、磷酸钙或硫酸钙中的至少一种化合物。CN106139156含有选自下述物质的一种或几种1)碱性氨基酸，2)葡甲胺，3)选自碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种化合物。CN106999483含有碱性氨基酸或葡甲胺，和/或选自碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种化合物，且组合物不含有微晶纤维素。

以上几个专利，组合物中均有碳酸盐，在碳酸盐进入胃肠道后，在胃作用下会产生大量气泡，可能引起便秘和胃胀气，不适宜老年人以及胃溃疡等胃部疾病者服用。根据说明书可知，LENVIMA副作用中腹泻、腹痛、便秘发生率为67％、31％、29％，发生率均很高，另外LENVIMA治疗组患者胃肠道穿孔或瘘管的严重事件发生率为2％，也明显高于安慰剂组。由此可知，采用碳酸盐解决药物组合物稳定性和溶出问题不是一个很好的方案。

专利CN106551911还提供了乐伐替尼的环糊精包合物。但该包合物采用冻干工艺制备，工艺复杂，生产能耗大。

专利CN106075456、CN106551935采用磷酸氢钙来解决稳定性和溶出问题。