[发明专利]TXS-WX类化合物的化学组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，发明了一类新型的天然免疫通路激活剂（TXS－WX），该类激活剂化合物能通过有效激活免疫通路，激活免疫细胞（树突状细胞、CD8T细胞等），能够调节巨噬细胞功能，改变肿瘤微环境，进而达到免疫抗肿瘤的良好药效。该类化合物通过有机化学合成和生物合成相结合的综合方法制备，开辟了一条创新药物合成新思路。因此，这类新型化合物具有高效免疫抗肿瘤等重大疾病应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域 具体涉及一类新型免疫抗肿瘤药物的制备、组成及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常。WHO专家预测，2020年全球人口肿瘤发病将达到2000万人，死亡人数将达到1200万人，肿瘤将成为本世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。肺癌、结/直肠癌、胃癌、肝癌等的发病率和死亡率均居各类恶性肿瘤的前列。据全国肿瘤登记中心发布的(2012中国肿瘤登记年报》统计，每年新发生肿瘤病例约为312万例，平均每天8550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。从病种来看，肺癌、胃癌、结/直肠癌、肝癌和食管癌，居全国恶性肿瘤发病的前五位。随着恶性肿瘤发病率和死亡率的逐年增加，恶性肿瘤治疗需求越来越大。

天然免疫激活剂作为二级信使分子通过内质网膜上的受体蛋白通路诱导干扰素IFN-β和其他细胞因子的产生，调节下游蛋白质表达，诱导细胞生长停滞和凋亡。天然免疫通路可以调节免疫原性肿瘤的先天免疫识别，促进干扰素的抗肿瘤作用。IFN-γ在体内通过TRAIL(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)发挥抗肿瘤作用，促进肿瘤细胞凋亡。天然免疫通路的激活和加强能激活免疫细胞（树突状细胞、CD8T细胞等），能够调节巨噬细胞功能，改变肿瘤微环境，进而达到免疫抗肿瘤的良好药效。该类化合物通过有机化学合成和生物合成相结合的综合方法制备，开辟了一条创新药物合成新思路。因此，这类新型化合物具有高效免疫抗肿瘤等重大疾病应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一类基于天然免疫通路激活的抗肿瘤药物的组成、制备方法及其在抗肿瘤和制备抗肿瘤药物中的应用。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

实施例1：TXS－WX类化合物的制备

该类化合物合成所用的原料和试剂均购买于Sigma公司。制备方法和合成路线如下（附图5-9）.

（图5）

（1）如图5所示，首先原料4,5,6-三氨基嘧啶和亚硝酸钠反应生成中间体1a（8-氮杂腺嘌呤），之后在酶嗜水气单胞菌的作用下发生糖基化生成中间体1b（8-氮杂腺苷），中间体1b与三氯氧磷发生反应，生成中间体1c（8-氮杂腺苷酸），最后中间体1c在相关酶的催化下与GTP发生环合反应，生成最终产物TXS-WX-1。

（图6）

（2）如图6所示，化合物1a与三氯硫磷发生反应，生成中间体2a（8-氮杂α位硫代的腺苷酸），中间体2a在相关酶的催化下与GTP发生环合反应，生成最终产物TXS-WX-2。

（图7）

（3）如图7所示，原料8-氮杂鸟嘌呤在酶嗜水气单胞菌的作用下，发生糖基化反应，生成中间体3a（8-氮杂鸟嘌核苷），中间体3a与三氯氧磷发生反应，生成中间体3b（8-氮杂鸟苷酸），最后中间体3b在相关酶的催化下与1c发生环合反应，生成最终产物TXS-WX-3。

（图8）