[发明专利]化合物的盐、其晶型及其应用

说明书

本发明属于药学领域，提供了化合物(3aR,6aR)‑N‑(4‑(3‑乙炔基苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑1‑甲基‑六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑5(1H)‑甲酰胺酒石酸盐及其晶型、水合物及晶型、无定型、其药物组合物，及其制备方法和应用。

技术领域

本发明属于药学领域，提供了化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺酒石酸盐及其晶型、水合物及晶型、无定型、其药物组合物，及其制备方法和应用。

背景技术

表皮生长因子(EGF)与表皮生长因子受体(EGFR)结合能激活酪氨酸激酶活性，从而引发导致细胞增殖的反应。EGFR的过量表达和/或过度活化可导致失控的细胞分裂，失控的细胞分裂可以是癌症的诱因。因此，能抑制EGFR过量表达和/或过度活化的化合物是治疗癌症的候选药物。

本发明相关化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺，具有有效抑制EGFR过量表达和/或过度活化的作用。因此，可用于与EGFR的过量表达和/或过度活化相关疾病的治疗，例如癌症的治疗。

化合物能够以两种或两种以上晶体结构存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型现象之前，很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见J.BernsteinPolymorphism inMolecular Crystals,Oxford University Press,(2002)。

由于固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体形式经常表现出不同的物理和化学性质以及不同的生物药剂学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较，而这些差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。物理性质如稳定性、溶解度和生物药剂学性质如生物利用度的差异在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地，在药物化合物，例如化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺的开发中，药物化合物的新晶型和无定型形态也很重要。

专利申请CN102906086A揭示了化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑

啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺及其制备方法。

发明内容

概述

经过大量探索研究，我们发现化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺(简称式A化合物的游离碱)可以被制备成酒石酸盐，其例如L-酒石酸盐(简称式A化合物)，化学结构见式A。研究结果表明，式A化合物相对于其游离碱的溶解度明显增加，并且无明显的酸碱性依赖，有利于改善化合物的药代动力学特征，提高化合物在体内的生物利用度。我们也发现式A化合物可以存在不同结晶型态。我们对式A化合物的多晶型进行了大量研究，确定并制备得到了符合药用需求的结晶型态。基于这些研究，本发明提供了化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺酒石酸盐的多种晶型(它们分别指定为晶型I、晶型II、晶型IV和晶型V)及其无定型物。

一方面，首先，本发明提供了(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺的酒石酸盐。