[发明专利]一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种苯并噻唑‑噁唑型α‑葡萄糖苷酶抑制剂及制备方法。该方法包括：化合物(II)和盐酸羟胺加入甲醇水溶液和碳酸钠水溶液反应得到的化合物(III)；化合物(III)与锌粉、甲酸铵加入甲醇反应后得到化合物(IV)；化合物(IV)与化合物(V)、碘、碳酸钾加入DMF反应后得化合物(I)；化合物(I)的化学式为化合物(II)的化学式为化合物(III)的化学式为化合物(IV)的化学式为化合物(V)的化学式为本发明苯并噻唑‑噁唑型化合物对α‑葡萄糖苷酶具有明显的抑制作用，制备方法简单，反应条件温和，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种苯并噻唑-噁唑型化合物及其制备方法和作为α-葡萄糖苷酶抑制剂在抗糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢疾病。该疾病已经成为全球性的健康问题，这种疾病不仅在主要的器官伴有长期复杂的并发症，而且还给患者家庭带来巨大的经济负担。治疗此种疾病的主要手段是降低血糖的浓度，从而阻止微血管和大血管复杂的病变。α-葡萄糖苷酶是一种在糊精、淀粉等碳水化合物消化过程中的主要酶之一。这种酶能催化碳水化合物的水解，使其释放葡萄糖，从而使餐后血糖升高。α-葡萄糖苷酶抑制剂对推迟碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收具有重要的意义。由于α-葡萄糖苷酶抑制剂不抑制蛋白质和脂肪的吸收，所以不会造成营养物质的吸收障碍。α-葡萄糖苷酶抑制剂还可减少脂肪组织的重量和体积，降低甘油三脂水平，有利于防止动脉粥样硬化。因此研制出一类能够抑制α-葡萄糖苷酶活性的化合物对治疗糖尿病有着重要的意义。

苯并噻唑是一种重要的杂环骨架，许多具有生物活性的化合物都含有此结构。在过去的几十年间，苯并噻唑衍生物的制备及其生物活性研究一直是药物研究的热点。研究表明此类化合物具有多种生物活性，包括抗癌、抗炎、抗菌等多种作用等。另一方面，噁唑类化合物也具有多种生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗细菌、抗微生物和抗结核等。因此，我们利用孪药原理，将苯并噻唑结构与噁唑相连，设计合成了一类新型的苯并噻唑-噁唑型化合物。目前临床应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，但其

生产成本较高，因此研制出一种生产成本低，抑制活性高的α-葡萄糖苷酶抑制剂是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，利用孪药原理，将苯并噻唑结构与噁唑相连，设计合成了一类新型的苯并噻唑-噁唑型化合物作为高效价廉安全的α-葡萄糖苷酶抑制剂。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂，所述抑制剂的结构通式为：

其中：通式(I)中的R₁为氢、氟、氯或溴中的一种，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆分别为为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、硝基或三氟甲基中的任一种。

本发明所述的苯并噻唑-噁唑型化合物对α-葡萄糖苷酶具有高效的抑制活性，为抗糖尿病药物的开发和应用提供了新的选择。

本发明还提供制备上述通式(I)的一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法，该方法包括下列步骤：

步骤1：将化合物(II)和盐酸羟胺置于反应器中，摩尔比为1：(1-4)，加入甲醇水溶液(每1mmol化合物(II)，对应加入5-20ml甲醇水溶液，甲醇水溶液的质量浓度为40-60％)，碳酸钠水溶液(每1mmol化合物(II)，对应加入0.2-1.5ml碳酸钠水溶液，碳酸钠水溶液的摩尔浓度为0.5-2.0M)，反应温度为20-25℃，反应时间为2-12小时，得化合物(3)，反应式为：