[发明专利]一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种香豆素‑噁唑‑乙烯型α‑葡萄糖苷酶抑制剂及制备方法，该方法包括：水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶反应后产物与N‑溴代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸混合反应，再加入六次甲基四胺反应得白色固体，将所得白色固体加入乙醇溶解并加入浓盐酸反应后产物与取代肉桂醛、碘、叔丁基过氧化氢和碳酸氢钠进行反应后得所述香豆素‑噁唑‑乙烯型α‑葡萄糖苷酶抑制剂，可作为抗糖尿病药物的主要原料。本发明的香豆素‑噁唑‑乙烯型α‑葡萄糖苷酶抑制剂作用机理明确，平稳降糖、安全无毒，抑制活性高且明显，制备方法成熟简单，在工业生产中比较容易严格地控制质量，制备条件温和无毒，无三废产生，对环境绿色友好。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

香豆素是一类重要的含氧杂环，存在于许多天然和人工合成的化合物中。研究结果显示，香豆素衍生物具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗微生物，抗艾滋病、抗癌、抗氧化、抗菌活性。另一方面，噁唑类化合物也具有多种生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗细菌、抗微生物和抗结核等。

α-葡萄糖苷酶是一类位于人类小肠上的淀粉水解酶，是食物中碳水化合物水解的关键酶之一，它能将双糖，如蔗糖、麦芽糖等水解成可被小肠吸收的单糖，因此，抑制该酶能够延缓碳水化合物的消化，减少葡萄糖吸收入血，进而抑制餐后高血糖。所以α-葡萄糖苷酶抑制剂能够降低餐后高血糖，对糖尿病及糖尿病并发症的预防和治疗有很好的效果。现在α-糖苷酶抑制剂已成为治疗糖尿病的重要药物，尤其在2型糖尿病的治疗中发挥重要作用。目前临床应用的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖[O-4，6-双脱氧-4[[(1S,4R,5S,6S)4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-O-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-D-吡喃葡萄糖]、伏格列波糖[5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇]和米格列醇[1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇]。然而这些经典的α-葡萄糖苷酶抑制剂虽然有良好的降低餐后血糖的作用，但其价格较高，且有一定的毒副作用，例如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。因此研究和开发新型、低毒、高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂具有十分重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，利用孪药原理，将香豆素结构与噁唑相连，设计合成了一类新型的香豆素-噁唑-乙烯型化合物作为低毒高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂，其结构通式为：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄、R₅均分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷基、硝基或三氟甲基。

本发明的香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理明确，通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，平稳降糖、安全无毒，抑制活性高且明显，可通过添加各种附剂制作成为治疗糖尿病的口服药物，或者作为主要的活性成分添加到各种食品、饮料中，作为预防糖尿病、防治肥胖的保健食品。

本发明还提供制备上述结构式的香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法，该方法包括下列步骤：

1)将水杨醛、乙酰乙酸乙酯(Ethyl acetoacetate)和哌啶(piperidine)置于反应容器中，摩尔比为1：(2-4)：(0.1-2)，加入乙醇(每1mol水杨醛加入5-20L乙醇)，70-80℃反应10-24小时，得3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮，反应式为：