[发明专利]制备微米粒径微球的膜乳化组件及其应用

说明书

本发明公开了一种制备微米粒径微球的膜乳化组件及其应用，所述的膜乳化组件，包括两端封闭的膜管夹套，两端封闭的膜管和两端封闭的内嵌管，膜管设有膜孔，内嵌管通过固定于膜管内，内嵌管与膜管之间的间隙呈圆环状，膜管夹套通过固定件套在所述的膜管外，膜管与内嵌管之间的间隙的一端设有连续相入口，另一端为乳化液出口，膜管夹套两端之间设有分散相入口，膜乳化组件可用于制备载药的或者不载药的微米粒径微球。本发明解决了大粒径微球粒径分布宽的技术难题，制得微球重复性好，且粒径均一，粒径分布能稳定在1.0以下，可制得粒径尺寸均一的60‑200μm级别的微球，工艺简便，成本低廉。

技术领域

本发明涉及制备微米粒径微球的装置及其应用。

背景技术

不同粒径大小的载药微球的药物释放周期可在10-80天变动，且在体内的处置过程也不相同。因此，控制微球的粒径及粒度分布对于控制药物在体内的动力学行为具有十分重要的意义。

传统的微球制备方法，如机械搅拌法、均质乳化法等，都存在一个共同的问题:由于剪切力不均匀，制备出的乳液及微球粒径不均一，重复性差，需要繁琐的后期筛分才能得到符合要求的产品。膜乳化的概念由日本学者Nakashima于20世纪90年代首次提出，近年来日益受到关注，并在食品、化妆品、医药领域均有广泛应用。相比其他乳化方法，膜乳化法最大的优势在于可制得不同尺寸的微球，且粒径均一可控。

在膜乳化制备微球的过程中，分散相在压力作用下，被挤压通过膜孔，并在膜孔的出口处形成小乳滴。在连续相的剪切力作用下，分散相乳滴离开膜孔出口。根据制备工艺过程的不同，膜乳化法可分为直接膜乳化和快速膜乳化。若分散相直接被压入膜孔，为直接膜乳化；若分散相为利用传统乳化方法制备的初乳，则为快速膜乳化。相比而言，快速膜乳化的原理是将大液滴的初乳在通过膜孔时被挤压破碎成小乳滴，操作压力高，制得的液滴大小甚至比孔径更小，因此较适用于纳米级至数十微米级大小的小粒径微球，有时甚至需要多次过膜操作来保证微球的粒径均一性。直接膜乳化则省去了制备初乳的环节，且只需将分散相过膜乳化一次，工艺更加简便。直接膜乳化法中，膜孔出口处的乳滴直径一般为膜孔直径的3-10倍，因此适用于制备数十至数百微米级别的大粒径微球。对于长效缓控释制剂，大粒径的微球有助于缓释期的延长，且能够降低突释，因此制备粒径在数十至数百微米的微球对于长效注射制剂的研究是十分有意义的。

在利用直接膜乳化制备微球的文献和专利中，鲜有制备粒径大小在数十微米至数百微米的微球，这是因为制备该粒径范围的微球存在技术难题：大粒径微球容易在膜孔出口处与相邻膜孔的乳滴发生合并，且乳滴越大，进入连续相循环后越容易发生破碎，导致粒径分布宽。因此，难以实现粒径均一，粒径分布往往在1.2以上。

中国实用新型专利200720103949.X公开了一种膜乳化器，包括进气阀，排气阀，储存罐，封盖和微孔膜管。该专利主要针对储存罐进行了改进，而未对乳化的核心部件-膜管进行改进，所用膜管仍为SPG膜管，膜孔间距近，在制备大粒径微球时仍旧会发生乳滴在出口合并现象。

实用新型专利201120003162.2公开了一种膜乳化器，包括膜管，储料罐等。其目的主要在于减少管路长度和阻力，提高产品收率，而非解决制备粒径均一的数十至数百微米微球的技术难题。

发明专利文件201010259838.4公开了一种用于制备纳米-数十微米级乳液的膜组件以及乳液制备方法。利用该膜组件，能够获得粒径均一，重复性佳的乳液，但该方法制得的乳滴粒径范围在290nm-30μm，达不到上百微米级别大小。

发明专利文件200810223283.0公开了一种膜乳化器以及乳液制备方法，包括膜组件，分散相进料罐，稳压送料装置以及连续相进料罐。该发明主要为了提供一种乳化速度快的高通量膜乳化器，实现连续制备乳液。制得乳滴粒径分布控制在CV小于10％，批次重复性小于5％。但该方法制得的乳滴粒径在7μm-30μm范围，应用的膜管孔径均较小，难以制备百微米乳滴。