[发明专利]一种沙库比曲缬沙坦复合物和/或共晶关键中间体沙库比曲钙的制备方法

说明书

本发明涉及一种沙库比曲缬沙坦复合物和/或共晶关键中间体沙库比曲钙的制备方法。本发明提供的沙库比曲钙的制备方法，采用(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑戊‑2‑烯酸经氢化、酯化、酰化反应，得到沙库比曲钙，本发明提供的制备方法操作简便、成本低、适合工业生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及沙库比曲缬沙坦复合物和/或共晶关键中间体沙库比曲钙的制备方法。

背景技术

沙库比曲缬沙坦钙钠的化学名称为：六-[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]十六钠单钙十五水复合物，为我司开发的诺华已上市药物沙库比曲缬沙坦钠(LCZ696)的结构类似物。

沙库比曲缬沙坦钠(LCZ696)是诺华开发的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNi)，于2015.07.08获得FDA批准，用于射血分数降低的慢性心力衰竭患者，可以降低心血管死亡和心衰住院风险。LCZ696为Sacubitril(AHU-377)和缬沙坦以1:1比例形成的超分子络合物，其具有独特的脑啡肽酶和血管紧张素受体双重作用机制，相比现有治疗药物显示出巨大的优势，该药被誉为过去十年间心血管领域取得的最重要的进展之一。

沙库比曲为沙库比曲缬沙坦钙钠及沙库比曲缬沙坦钠(LCZ696)的组成成分之一，其化学名称为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其游离酸及钙盐结构式为：

已公开的合成沙库比曲缬沙坦钙钠和沙库比曲缬沙坦钠(LCZ696)的方法中，需要用到沙库比曲或其钙盐(CN200680001733.0、CN201510758232.8)，由于其钙盐形式具有更好的稳定性，更利于保存，使用也更方便。

现有技术中，对于沙库比曲或其钙盐的合成，已有较多文献报道，其中诺华在中国专利CN200780034141.3报道了如下的合成路线。

该路线反应步骤长，需要使用昂贵的铑或钌类手性催化剂和特殊的配体，该专利中公开的采用常规钯碳加氢方案，立体选择性差，需要多次的精制，不利于放大。

中国专利CN201610247438.9、CN201510317119.6、CN201510890026.2都报道了沙库比曲钙的制备，但都是采用先做成钠盐后转为钙盐的方案，步骤长，效率低，不利于工业化生产。

因此，开发出操作简便、成本低、更适合工业放大的制备沙库比曲钙的方法十分必要。本发明符合这样的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便、成本低、更适合工业放大的制备沙库比曲钙的方法。具体如下：一种沙库比曲钙的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：

化合物I在含钙碱的存在下，与酰化剂反应生成沙库比曲钙。

可选地，所述含钙碱为氢氧化钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种。

可选地，所述含钙碱与化合物I的摩尔比为含钙碱：化合物I＝(0.5～5)：1，优选为(1～3)：1。