[发明专利]一种西他列汀的合成方法

权利要求书

1.一种西他列汀的合成方法，其特征在于，反应合成路线如下：

包括如下步骤：

(1)3-氧代丙酸在溶剂A中，与酰氯化试剂反应得到相应酰氯，然后所得酰氯和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐在碱存在下反应得化合物III；

(2)化合物III和R-(+)-叔丁基亚磺酰胺在溶剂B中，在缩合剂作用下得缩醛化合物IV；

(3)化合物IV与2,4,5-三氟苯甲基溴化镁在溶剂C中加成得化合物V；

(4)化合物V经酸在溶剂D中脱保护得化合物I西他列汀。

2.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及其任意比例的混合物。

3.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中酰氯化试剂选自氯化亚砜或草酰氯。

4.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，向反应体系中加入N,N-二甲基甲酰胺，3-氧代丙酸、酰氯化试剂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1-2：0.01-0.1；酰氯化反应温度为20-80℃。

5.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸钠或碳酸钾，3-氧代丙酸、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和碱的摩尔比为1：1：2-3，成酰胺的反应温度为0-25℃。

6.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中缩合剂选自乙酸酐、分子筛、无水硫酸镁或无水硫酸钠。

7.根据权利要求6所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中化合物III、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1-1.5。

8.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶剂B选自二氯甲烷或四氢呋喃。

9.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中2,4,5-三氟苯甲基溴化镁的制备由2,4,5-三氟苯基甲基溴和金属镁在溶剂C中，20-60℃下反应制得。

10.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中溶剂C选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

11.根据权利要求1或9所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中化合物IV和2,4,5-三氟苯基甲基溴的摩尔比为1:1-2，反应温度为-78～50℃。

12.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中酸为氯化氢或盐酸；化合物V和酸的摩尔比为1:2-10。

13.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中溶剂D选自醇类溶剂和/或醚类溶剂。

14.根据权利要求1所述的一种西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中脱保护反应温度为20-80℃。