[发明专利]一种西他列汀的合成方法

说明书

本发明公开了一种西他列汀的合成方法，该方法包括如下步骤：1)以3‑氧代丙酸为起始原料，与酰氯化试剂反应得到相应酰氯，然后所得酰氯和3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐反应得酰胺化合物III；2)化合物III和R‑(+)‑叔丁基亚磺酰胺缩合得缩醛化合物IV；3)化合物IV与2,4,5‑三氟苯甲基溴化镁加成得化合物V；4)化合物V经酸脱保护得化合物I西他列汀。本发明步骤少、操作简单、避免了昂贵的手性催化剂的使用，降低了成本，所得产品纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种西他列汀的合成方法。

背景技术

西他列汀化学名7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(结构如式(I)所示)，是由美国默克公司研发的一种新型抗Ⅱ型糖尿病药物，2006年10月被美国FDA批准上市，是第一个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。耐受性好，不增加体重，也不会引起低血糖，与其他药物相比疗效显著，具有良好的市场前景。

西他列汀的合成主要涉及手性中心的构建，除其原研发默克公司就西他列汀磷酸盐的合成开发的三代路线外，目前国内外合成西他列汀的方法较多，主要包括以下四种方法：

第一种，外消旋体拆分方法。中国专利CN105294479和WO2009/85990分别公开了用R-扁桃酸拆分和L-酒石酸拆分(3R,3S)-氨基取代丁酰胺消旋体，将碱化得到西他列汀的方法。该类方法有一半的异构体无法利用，造成资源浪费，导致合成成本高。

第二种，手性催化剂不对称还原胺化。国际申请公开号WO2006/081151、US2010/249140和WO2015/162506公开了在昂贵的催化剂(如铑、手性二茂铁基二膦、氧化铂等)的存在下对映选择性还原中间体手性烯胺制备西他列汀。

第三种，转氨酶生物催化不对称还原胺化。CN 201610223254.9公开了3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟乙酯和含有磷酸吡哆醛及pH值8.5的异丙胺的转氨酶反应，在经水解、氨基保护、酰胺化缩合、脱保护得西他列汀。该方法所用转氨酶来源受限，价格昂贵，

第四种，手性中心利用手性小分子原料引入方法。Tetrahedron Letters 2013,54(50)6807报道了以L-高丝氨酸为原料，经氨基保护-羟基保护、羧基还原为羟甲基、缩合成吖啶、与2,4,5-三氟苯基溴化镁格氏反应、水解制伯醇、氧化、酰胺化缩合、脱保护、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐。J.Chem.Res 2010,517报道了以L-天冬氨酸为原料，经氨基保护、缩甲醛化产物和2,4,5-三氟苯基溴化镁格氏反应、氢化脱保护、酰胺化缩合、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐。该类方法以具有手性的氨基酸为原料，来源受限不易大量获得，工艺过程需多次保护、脱保护或氧化、还原不易操作步骤，不适合工艺化大生产。

因此，现有技术中西他列汀的合成工艺，步骤繁琐，使用的手性前体、手性助剂或价格昂贵的手性催化剂，导致合成成本较高，不适于工业化生产。因此开发简单、经济并且适于工业化生产的合成路线十分必要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种西他列汀的合成方法，该方法能同时达到生产成本低、操作简易、手性构型利用度高，易于工业化大生产，对合成西他列汀具有重要生产价值

本发明所采用的技术方案，反应合成路线如下：

反应经过四步完成，具体包括如下步骤：