[发明专利]一种制备高纯度单乙酰更昔洛韦的方法

说明书

本发明公开了一种制备高纯度单乙酰更昔洛韦的方法，包括如下步骤：以更昔洛韦为原料，醇羟基经二丁基氧化锡保护后，加入乙酰化试剂进行选择性乙酰化，处理后得到单乙酰更昔洛韦。本发明公布的制备方法原料转化率高、乙酰化选择性好，所得单乙酰更昔洛韦含量达到99％以上，提高了后续缬更昔洛韦类产品的合成质量，生产效率高，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种制备高纯度单乙酰更昔洛韦的方法。

背景技术

缬更昔洛韦(valganciclovir)是更昔洛韦的前药，用来治疗艾滋病患者的由巨细胞病毒(CMV)引起的视网膜炎以及巨细胞病毒(CMV)疾病风险的肾脏移植患者的长期治疗，口服后可在肠道和肝脏被磷酸酯酶水解成更昔洛韦而发挥抗病毒作用，但其生物利用度显著高于更昔洛韦，是更昔洛韦的10倍，其毒性大大降低，且口服给药方便，近年来缬更昔洛韦的市场份额逐年提高，市场前景广阔。

单乙酰更昔洛韦，化学名为9-(1-乙酰氧基-3-羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，是合成缬更昔洛韦的重要中间体，目前文献报道的制备方法主要有以下两种：

(1)以三乙酰更昔洛韦为原料，在有机胺作用下水解得到单乙酰更昔洛韦(欧洲专利EP1837336)。该方法需要在50-75℃下搅拌48小时，反应周期长，原料转化不完全及二乙酰更昔洛韦的产生，为后续产品缬更昔洛韦的提纯增加难度。

(2)以更昔洛韦为原料与原乙酸三甲酯在酸性催化剂条件下反应生成单乙酰更昔洛韦(Nucleosides and Nucleotides,1994,13,903-913和Magnetic Resonance inChemistry 2000,38,696-700)。该方法主要缺点是有二乙酰更昔洛韦产生，二乙酰更昔洛韦的含量占17-21％，而单乙酰与二乙酰产物的分离较困难，导致得到的单乙酰更昔洛韦纯度在90-95％左右，最终影响缬更昔洛韦的质量。

综上所述，现有阶段制备单乙酰更昔洛韦普遍存在的缺点是单乙酰更昔洛韦和副产物二乙酰更昔洛韦及残留的原料更昔洛韦或三乙酰更昔洛韦之间的分离纯化困难问题，导致产物单乙酰更昔洛韦纯度难以达到理想的质量。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术存在的缺陷，提供一种制备高纯度单乙酰更昔洛韦的方法，该方法减少原料的残存，有效的降低二乙酰更昔洛韦的比例，反应的产物易分离，产品生产周期缩短，纯度高达99％以上，有利于工业化大生产。

本发明所采用的技术方案，反应方程式如下：

一种制备高纯度单乙酰更昔洛韦的方法，包括如下步骤：

更昔洛韦和保护试剂在有机溶剂中进行羟基保护反应，反应结束后加入乙酰化试剂，经淬灭和纯化后得单乙酰更昔洛韦。

进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯。

进一步地，所述保护试剂选自二丁基氧化锡、硼酸三酯、甲基硼酸、亚硫酸酯、烷基甲氧基硅中的任意一种，更昔洛韦和保护试剂的摩尔比为1:0.5-1.5。优选地，对于二丁基氧化锡保护试剂，两者摩尔比为1:0.1-0.5；对于硼酸酯、甲基硼酸、亚硫酸酯、烷基甲氧基硅保护试剂，两者摩尔比为1:1-1.5。

此外，也可以选择氯化亚砜与碱(例如吡啶)条件下保护二醇，也能得到高纯度产品，但收率明显降低。

其中，硼酸三酯包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯。亚硫酸酯包括亚硫酸二甲酯和亚硫酸二乙酯，可以市场购买，也可以由氯化亚砜与甲醇或乙醇反应纯化后使用。烷基甲氧基硅包括二甲基二甲氧基硅和甲基三甲氧基硅。