[发明专利]一种头孢丙烯的精制方法及其产品

说明书

本发明公开了一种头孢丙烯的精制方法及其产品，该精制方法包括：将头孢丙烯DMF复合物加入到纯化水中，加盐酸调至溶液澄清，得到澄清液；向上述澄清液中加入FeCl₃溶液，过滤，得到滤液；向上述滤液中加氨水，调节pH＝4.5～5.5，然后加入SnCl₂·2H₂O的甲醇溶液，抽滤，冷水洗，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢丙烯。该方法可有效除去杂质A(对羟基苯甘氨酸)、7‑ACA等杂质，可是头孢丙烯的收率为76％，制备的头孢丙烯产品中反式异构体含量仅为8.0％～9.0％，得到的头孢丙烯产品纯度高达99.8％，颜色较浅，质量符合新版药典标准。

技术领域

本发明属于头孢类抗生素药物的精制方法技术领域，具体涉及一种头孢丙烯的精制方法。

背景技术

头孢丙烯(Cefprozil)，化学名称为：(6R,7R)-7[[(2R)-2-氨基-2-(对羟基-苯基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[(E)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环-[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸，是美国百时美施贵宝(Bristol-Myer Squibb)公司研制，并于1992年在美国上市的第二代新型广谱口服头孢菌素，其结构式如下：

头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌作用，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌也有抑制作用，常用于治疗成人上下呼吸道感染、泌尿道感染和肠道感染，儿童中耳炎、扁桃体炎、肺炎等上下呼吸道感染、泌尿系感染和肠道感染。

头孢丙烯DMF复合物是头孢丙烯与DMF所成的盐，其结构式如下：

头孢丙烯DMF复合物脱去DMF后得到头孢丙烯一水合物，未精制前的头孢丙烯DMF复合物颜色为淡黄色或类白色，主要杂质有：杂质A(对羟基苯甘氨酸)、7-ACA、杂质B(头孢羟氨苄)、杂质D、杂质F、杂质H、杂质J、Z-头孢丙烯开环、E-头孢丙烯开环等，具体结构式见如下所示，头孢丙烯DMF复合物游离精制对头孢丙烯质量有重大影响，

目前，工业化生产的头孢丙烯常常存在颜色偏黄、纯度低、反式异构体偏高等问题。现有头孢丙烯的精制方法主要是：将头孢丙烯DMF复合物加入一定温度的水或甲醇直接升温搅拌，过滤得头孢丙烯，这些方法只能除去DMF及少量对羟基苯甘氨酸(杂质A)，对其他杂质不能有效去除，且温度较高时会造成产品颜色偏黄。另外，美国药典明确规定，临床用的头孢丙烯：顺式含量89％～94％，反式含量6％～11％。

因此，急需一种能够更深层次精制头孢丙烯的方法，能够去除更多的头孢丙烯DMF复合物中存在的杂质，以提高头孢丙烯药品的纯度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢丙烯的精制方法，从而克服现有头孢丙烯颜色偏黄、纯度低、反式异构体偏高的问题。

为实现上述一个或多个目的，在本发明的一个实施方案中，本发明提供了一种头孢丙烯的精制方法，该包括如下步骤：

(1)将头孢丙烯DMF复合物加入到纯化水中，加盐酸调至溶液澄清，得到澄清液；

(2)向上述澄清液中加入FeCl₃溶液，搅拌，过滤，得到滤液；

(3)向上述滤液中加氨水，调节pH＝4.5～5.5；

(4)向步骤(3)所得溶液中加入SnCl₂·2H₂O的甲醇溶液，搅拌，抽滤，冷水洗，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢丙烯。

其中，由于头孢丙烯及头孢丙烯DMF复合物在水中微溶，在酸性溶液中易溶，故选择酸性溶液调节含头孢丙烯DMF复合物的溶液至澄清；