[发明专利]安立生坦关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及安立生坦关键中间体的制备方法。本发明涉及一种安立生坦关键中间体(S)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸的制备方法，将富含R构型的2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸经羟基保护和羟基取代反应构型翻转为S构型。本发明的制备方法能够高效率进行构型翻转，将拆分后的(R)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸回收利用，提高了原子经济性，极大的降低了安立生坦成本。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及安立生坦关键中间体的制备方法。

背景技术

安立生坦是由美国的Myogen(Gilead公司后来收购Myogen公司)公司开发的内皮素受体拮抗剂，与2007年6月19日获得美国FDA批准上市，商品名Letairis，临床适用于治疗肺动脉高压(PAH)，化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，其结构式为：

目前已上市的内皮素受体拮抗剂有3种：波生坦、西他生坦和安立生坦。与另两种相比，安立生坦在2项完成的Ⅲ期临床试验中显示对PAH更具治疗潜力。另外，安立生坦的使用更为方便，每日只需1次给药，而波生坦需每日2次给药；与西他生坦相比，安立生坦不存在与华法林发生相互作用。且西他生坦可能引起肝损伤，严重时可致死，已撤出市场。因此，安立生坦在肺动脉高压治疗药物中具有明显优势。

WO2010070658A2报道了一种安立生坦的制备方法，该方法为二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens反应、醇解及碱性水解得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，羧基经酯化后在碳酸钾的作用下，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶缩合得到(S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯，再经水解制得安立生坦。

中国医药工业杂志2010,41(1),1-3报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens缩合、醇解、水解得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经(S)-对氯苯乙胺拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐(S)-对氯苯乙胺，与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在氨基锂作用下缩合再经硫酸酸化得到安立生坦。

以往的制备方法中均采用L-脯氨酸甲酯(盐)或(S)-对氯苯乙胺、(S)-苯乙胺等对安立生坦关键中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行拆分，所采用的拆分试剂较为昂贵，且有机溶剂用量很大，成本较高，不适合工业化生产。拆分后的(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸无法回收利用，制备方法的原子经济性较低，急需改善。

发明内容

为解决上述技术问题，回收利用(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，本发明所采用的技术方案为，将拆分后剩余的(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸构型翻转为S构型，具体包括以下步骤：

a、羟基保护步骤：将富含R构型的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行羟基保护得到化合物Ⅰ；

b、羟基取代步骤：化合物Ⅰ经羟基取代反应得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。

R为羟基保护基，选自三甲基硅基、叔丁基甲基硅基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基，优选甲磺酰基或对甲苯磺酰基，更优选甲磺酰基。

2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸中R构型的含量大于60％，还可以是大于70％，还可以是大于80％。

羟基保护步骤的反应溶剂一般选自四氢呋喃或甲基叔丁基醚。羟基保护反应可按照本领域常用的羟基保护反应进行，如华东理工大学出版社出版的《有机合成中的保护基》记载的羟基保护反应。