[发明专利]一种基于普鲁兰多糖的用于超声控制释放的纳米药物载体、药物载体系统及制备方法

说明书

本发明公开了一种基于普鲁兰多糖的用于超声控制释放的纳米药物载体、药物载体系统及制备方法，属于生物材料技术领域。本发明通过酰化反应和氮氧自由基偶合反应先后在普鲁兰多糖侧链上修饰了4‑氯丁酰氯以及硬脂酸哌啶酯，制备出P‑OC。本发明还公开了超声控制释放载体系统的应用，P‑OC在水溶性环境中可以自组装形成胶束结构，内核包裹疏水抗癌药物，进而实现药物在时空的可控递送。载药纳米胶束P‑OC/DOX在外界超声条件下对癌细胞有较好的杀伤效果，而没有超声处理的对癌细胞抑制效果差，超声可控制释放药物载体系统P‑OC在药物缓释和癌症治疗领域具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种基于普鲁兰多糖的用于超声控制释放的纳米药物载体、药物载体系统及制备方法。

背景技术

目前，癌症已成为严重威胁人类健康的杀手，临床上治疗癌症常用方法有手术治疗、放射治疗、化疗药物治疗，其中化学药物治疗是重要的癌症治疗方法之一，但是由于其缺乏对肿瘤细胞的选择性，在体内代谢速度快，半衰期短，为达到治疗肿瘤效果，往往采用加大剂量给药的方式，从而造成在治疗过程中对人体正常组织产生严重毒副作用，如引起恶心、呕吐、脱发等副作用。极大的限制了这些抗癌药物在临床上的应用，因此设计出高效的药物递送载体对治疗癌症有重大意义。

这些药物递送载体在包载抗癌药物形成纳米颗粒后，能显著提高疏水抗癌药物的水溶性，增加药物在体内循环时间，并且利用肿瘤组织处的高渗透性和高滞留效应，实现药物载体的被动靶向至肿瘤组织处，有利于药物在肿瘤处聚集，提高药物的利用率。但是这些药物载体一般通过扩散或水解而缓慢释放药物，造成肿瘤细胞内达不到有效地药物浓度，降低了治疗效果并能引起癌细胞对药物的耐药性。因此设计出智能药物递送载体，在肿瘤处实现对药物释放的控制，对肿瘤的治疗有重大突破。

随着纳米科学领域的新成就和纳米医学的创新技术的快速发展，智能药物递送载体受到广泛科研工作者关注。智能药物递送载体即在某种特定环境刺激作用下，纳米药物载体发生了水解、构象、亲疏水性、质子化和溶解度等性质变化，使药物载体稳定性遭到破坏，结构发生变化，能使药物从递送载体中智能快速释放到病灶组织，形成刺激响应递送药物体系，提高药物在肿瘤组织处的药物浓度，最大程度的提高治疗效果并降低毒副作用。根据响应因素的不同，智能药物递送载体分为pH敏感型、氧化还原敏感型、酶敏感型、温度敏感型、磁场敏感型、光敏感型、超声敏感型等。其中超声敏感型是将超声用作外源刺激来设计智能纳米药物递送载体，相比较其他刺激因素，聚焦超声拥有更强的组织渗透性并且是以一种非侵入性的方式深入到身体内部，同时能实现在肿瘤组织处的时空控制药物释放，能更好的提高肿瘤治疗效果。因此设计出超声可控智能药物载体成为目前抗肿瘤治疗的一个重要方向。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种基于普鲁兰多糖的用于超声控制释放的纳米药物载体、药物载体系统及制备方法。

本发明的第一个目的在于提供一种基于普鲁兰多糖的用于超声控制释放的纳米药物载体，以超声敏感键将疏水分子硬脂酸与亲水分子普鲁兰多糖相连，构成一种两亲性分子，该载体具有式(Ⅰ)的结构：

进一步地，所述的普鲁兰多糖的平均分子量为30-200kDa，优选为50-150kDa，更优选为60-120kDa；所述的硬脂酸接枝率为3-10％。

本发明的第二目的在于提供所述基于普鲁兰多糖的用于超声控制释放的纳米药物载体的制备方法，首先将硬脂酰氯与4-羟基-2，2， 6，6-四甲基哌啶1-氧自由基(简称为HTEMPO)通过酰化反应形成疏水分子硬脂酸哌啶酯，然后用4-氯丁酰氯对普鲁兰多糖上羟基进行修饰，通过酰化反应生成亲水普鲁兰-4氯丁酰氯接枝聚合物，最后通过氮氧自由基偶合反应将硬脂酸哌啶酯与普鲁兰-4氯丁酰氯进行连接形成以普鲁兰多糖为主体材料的超声敏感两亲性分子。

本发明还提供本发明所述载体的优选的制备方法，包括如下步骤：