[发明专利]一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法

说明书

本发明提供了一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，包括：S1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；S2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。与现有技术相比，本发明使用氢氧化铁胶体与羧基麦芽糊精在加热搅拌及超声的条件下制备水溶性铁剂复合体原料药，省略了络合反应中由酸到碱的调节，工艺步骤减少，同时通过超声极大改良了氢氧化铁的溶解分散性，使其分散更加均匀，进而使得到的产品具有溶解性优良，稳定程度更高，分子量与颗粒分布更加均匀，提高了工艺稳定性与后期用药的安全性。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法。

背景技术

水溶性铁剂复合体原料药特别是三价铁，以瑞士Galenica集团旗下的维福医药研制的羧基麦芽糖铁为代表的一种新型的非右旋糖酐静脉注射铁剂。该第三代补铁剂其在安全性和有效性方面都达到了理想值。根据Evstatiev等的研究报道，在缺铁性贫血治疗方面，羧基麦芽糖铁疗效优于蔗糖铁，成本更有优势，耐受性良好，已成为美国市场上增速最快的静脉补铁剂。目前，维福医药公司正在评估其在治疗慢性肾病、肿瘤(癌症贫血患者)、心脏病(慢性心力衰竭)、女性健康等不同领域的治疗作用。

现有羧基麦芽糖铁的合成主要有两种方法：一种是以麦芽糊精和三价铁盐为原料，首先以适宜的氧化剂(如次氯酸钠、TEMPO/NaClO/NaBr等)将麦芽糊精(DE值为5～20)氧化，再将氧化得到的麦芽糊精与三价铁的水溶液(氯化铁、硫酸铁等)混合，然后调节溶液的pH值至碱性，同时升高反应体系温度以促进络合，随后以HCl调节反应液pH至中性并加热至沸腾一定时间，反应结束后加入乙醇沉降分离，于50℃下真空干燥，即可得到羧基麦芽糖铁产品；另一种方法需要制备分离氢氧化铁固体，通过向FeCl₃溶液中逐渐加入Na₂CO₃，经过滤分离得到氢氧化铁沉淀，再将氧化得到的麦芽糊精溶液与新制氢氧化铁充分混合，以NaOH调节溶液pH值至11，并在50℃下加热30min，随后以HCl调节溶液pH值至6，保温30min，再升温至96℃加热30min，得到羧基麦芽糖铁溶液，经冷却分离得到羧基麦芽糖铁。

如专利号为WO2004/037865、WO2008/087135、WO2008/145586与WO2016/151367的专利均采取铁盐与羧基麦芽糊精混合后在酸性基础上逐步调碱络合产品。但此方法反应时间较长，且在制备过程中使用较多量的酸与碱进行多次调节，用量大，工艺路径长。

第二种方法虽然无需多次调酸碱的过程，但得到的产品稳定性较差。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，该制备方法简单且得到的产品稳定性较高。

本发明提供了一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，包括：

S1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；

S2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。

优选的，氢氧化铁胶体按照以下步骤制备：

A1)将可溶性铁盐溶液与碱金属盐溶液混合，低温条件下反应，过滤后得到氢氧化铁胶体颗粒；所述碱金属盐溶液为碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐；

A2)将氢氧化铁胶体颗粒与水混合后，在加热搅拌与超声的条件下进行分散，得到氢氧化铁胶体。

优选的，所述可溶性铁盐溶液中铁离子的浓度为20～30wt％；所述碱金属盐溶液中碱金属盐的浓度为10～20wt％；所述可溶性铁盐溶液中铁离子与碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐的摩尔比为1：(1～2)。

优选的，所述步骤A1)具体为：