[发明专利]全人源抗人EGFR和Notch2/3多特异性抗体、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体是一种全人源抗人EGFR、Notch2/3多靶向抗体、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明公开的双靶向抗体，在保留全抗体的结构基础上，靶向EGFR、Notch2/3三种细胞膜表面受体，即可以阻断EGFR，也能阻断Notch2和Notch3，且具有比单独靶向EGFR、Notch2/3更好的抗肿瘤生物活性。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是一种全人源抗人EGFR、Notch2/3多靶向抗体、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

以手术治疗、放射治疗及化学治疗为主，辅以新型的靶向治疗方案是近年来对恶性肿瘤治疗的基本策略，且已经在临床实践中取得重要的进展。但恶性肿瘤的复发、转移和治疗性耐受依然是一直困扰临床和科研工作者的难题。2006年，在美国癌症研究协会召开的肿瘤干细胞研讨会上，与会学者定义肿瘤干细胞为一种具有自我更新特性、有能力驱动形成多种异质性的肿瘤分化细胞群、具有干细胞特性的癌细胞(Wosikowski et al.,1997,Altered gene expression in drug-resistant human breast cancer cells,3:2405-2414)。肿瘤干细胞学说以其独特的理论优势和不断丰富的研究支持证据，越来越受到国内外学者的认同和接受。传统治疗方法虽然对肿瘤实体细胞有较好的治疗杀伤效果，但对只占肿瘤细胞群0.2％～10％、并与肿瘤实体细胞具有较大分子表型差异的肿瘤干细胞难有抑制作用。研究肿瘤干细胞在肿瘤产生、发展和转移的重要作用及其机理，以及开发新型的基于肿瘤干细胞学说的抗肿瘤治疗策略及制剂，对恶性肿瘤的治疗具有十分重要的意义。

肿瘤干细胞学说认为：恶性肿瘤起源于一群“干细胞样”的肿瘤细胞，这群细胞被称为肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs or cancer-initiating cells，CICs)。上世纪90年代末，研究人员首先从白血病细胞中分离到肿瘤干细胞并阐述了由肿瘤干细胞驱动的肿瘤异质性分层组织模型(Galizia et al.,2006,Prognostic significance ofepidermal growth factor receptor expression in colon cancer patientsundergoing curative surgery,13:823-835)。随后，研究人员在多种实体瘤中也证实了肿瘤干细胞的存在和类似的肿瘤异质性组织特点，包括乳腺癌，结肠癌，脑肿瘤，卵巢癌，肺癌，前列腺癌及胰腺癌(Mendelsohn and Baselga,2003,Status of epidermal growthfactor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer,21:2787-2799)。这些证据均表明在大部分血液肿瘤和实体瘤中存在具有干细胞特性的肿瘤细胞。

多项研究显示，肿瘤干细胞在恶性肿瘤发生、发展；肿瘤细胞异质性维持；肿瘤进化；和肿瘤治疗性耐受的过程中发挥重要的作用。其生物学功能具有以下特点：