[发明专利]AKR1Bs的底物、药物组合物、药物制剂及制备抗癌药物的方法

说明书

本发明涉及抗癌药物领域，尤其涉及一种AKR1Bs的底物及在制备抗癌药物的用途。本发明首次证实2‑脱氧‑D‑葡萄糖的抗癌机理是被AKR1Bs酶还原时导致的氧化应激水平增加而特异性杀死高表达AKR1Bs的癌细胞，并基于该机理，开发出一系列AKR1Bs的底物，用于制备抗癌药物，治疗癌症，尤其是过度表达AKR1Bs的癌症。

技术领域

本发明涉及抗癌药物领域，尤其涉及一种AKR1Bs的底物、包含该底物的药物组合物、含有该药物组合物的药物制剂和制备抗癌药物的方法。

背景技术

2-脱氧葡萄糖 (2DG)是一种温和的抗癌药物，目前在临床上被用来增强其他癌症治疗方式的疗效。 2DG细胞毒性作用并没有其他抗癌药物那么强，例如阿霉素和顺铂，然而2DG能特异性的杀死癌细胞使它成为了一种理想的用来增加其他抗癌治疗效果的药物。目前的研究发现，2DG被可以增强以下药物治疗乳腺癌的效果，包括5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、阿霉素（doxorubicin）、顺铂（cisplatin）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和赫赛汀（herceptin），2DG也可以增加放疗的疗效。目前发现的作用机理包括：2DG能增强由TNF（肿瘤坏死因子）相关凋亡配体诱导的黑色素瘤细胞的凋亡；2DG也可以增强了多种组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂对乳腺癌、神经胶质瘤和宫颈癌的凋亡作用。2DG特异性的杀死癌细胞的效果目前认为是由于癌细胞比正常细胞代谢更多的葡萄糖，而2DG是一种不可代谢的葡萄糖替代物可以阻断葡萄糖代谢通路，导致维持癌细胞生存能量不足。然而新的研究发现 2DG 只能抑制糖酵解的15-40%，不足以导致细胞的葡萄糖饥饿状态；而且另一种不可代谢的葡萄糖替代物2-氟代脱氧葡萄糖 (2FDG) 是一种比2DG更有效的糖酵解抑制剂，但是它杀死癌细胞的效果却不如2DG。这些研究表明2DG并不是通过抑制糖代谢的途径来的杀死癌细胞。

2DG是AKR1B1和AKR1B10的底物，人的AKR1B1（醛糖还原酶家族1成员B1，aldosereductase）和AKR1B10（醛糖还原酶家族1成员B10，aldose reductase-like enzyme）蛋白都属于醛糖还原酶家族。它们都具有316个氨基酸，并且它们的氨基酸序列中有71.4％是彼此相同的，均可以通过辅酶NADPH还原一系列结构相似的底物，具有相似的底物特异性。AKR1B1和AKR1B10蛋白可以通过不同效率还原包括醛糖形式在内的多种小分子醛类化合物。这两种蛋白在各种癌症中均被发现存在过度表达的情况：AKR1B1和AKR1B10蛋白在70~95%的肝癌中存在过表达，AKR1B10在其他癌症中也存在过表达的情况，包括：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，小肠癌、直肠癌，肺癌和口腔癌等。

但目前技术没有表明，2DG特异性地杀死癌细胞是由于2DG被AKR1Bs（本发明中AKR1Bs为AKR1B1和/或AKR1B10）酶还原时导致的氧化应激水平增加，而特异性杀死高表达AKR1Bs的癌细胞，这种机制类似于糖尿病中葡萄糖导致的氧化应激效应。AKR1B1被认为是导致糖尿病并发症的主要原因之一，它将糖尿病患者的葡萄糖还原为山梨醇，并同时消耗辅酶NADPH；NADPH同时也是GR（谷胱甘肽还原酶）从GSSH（氧化型谷胱甘肽）中再生GSH（谷胱甘肽）过程中重要的辅酶。因此，在高血糖的情况下，AKR1B1和GR对于NADH的竞争导致细胞中主要的抗氧化剂GSH的消耗， GSH水平降低会导致氧化应激效应。然而，短期（数天）高血糖状态导致氧化应激的增加并不会引起细胞死亡，只有长期糖尿病(数月、数年)才能导致血管功能障碍和糖尿病并发症的产生。导致这一现象的原因可能有两个方面： (a) 大多数细胞中的AKR1B1的表达量并不是很高；(b) 葡萄糖并不是AKR1B1的良好底物，消耗的NADPH比较低。因此糖尿病患者即使在高血糖的状态下，短期内消耗的GSH量较低，产生的氧化应激效应的程度较低。

基于上述机理，某些能被AKR1Bs酶高效还原的化合物可以特异性杀死高表达AKR1Bs的癌细胞，有望用于制备抗癌药物，尤其是特异性肿瘤治疗药物，从而有利于癌症患者的生存或生存质量。