[发明专利]一种柳胺酚葡萄糖醛酸化产物的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了柳胺酚葡萄糖醛酸化产物的制备方法及其在抗乙肝上的应用，包括如下步骤：(1)化合物C6和化合物C2经偶联得到化合物C7；(2)化合物C7最后脱去乙酰基得到化合物C8(成品)；(3)柳胺酚葡萄糖醛酸化产物(C8)用于制备抗乙肝药物。本发明方法简化了操作，提高了收率，大幅度降低了成本，更适合工业化放大，具有实际应用价值。

技术领域

本发明涉及一种柳胺酚葡萄糖醛酸化产物(化学名：(2R，3S，4R，5S，6S)-3，4，5-三羟基-6-(4-(2-甲基苯氧基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸，CAS Registry Number:281653-99-4)的制备方法及其在抗乙肝方面的应用。

背景技术

乙型病毒性肝炎(乙肝)仍是严重威胁我国人民健康的重要传染病之一，是引发我国原发性肝癌的主要因素。我国人群HBsAg携带率近7.2％，全世界约有3.5亿人遭受HBV感染。现有研究表明抑制HBV DNA的复制可以阻止乙肝病情进展、减缓甚至逆转肝纤维化和肝硬化并降低肝癌的发生率。目前国际抗HBV治疗指南推荐的核苷(酸)类似物治疗仍存在较多不良反应和较高的耐药率和病毒变异缺陷。此外，现有药物不能完全清除乙肝病人的肝细胞核内的cccDNA(covalently closed circular DNA)。而cccDNA在患者体内持续存在是慢性HBV感染难以得到治愈的主要原因。研究认为以宿主细胞中的蛋白为靶点的药物比直接作用于病毒本身药物的耐药发生率明显降低，并且以宿主细胞中的蛋白为药物靶点可以避免核苷(酸)类似物的线粒体毒性。因此，在HBV复制周期中寻找病毒-宿主细胞相互作用位点作为新的抗病毒靶标，从而开发既能清除cccDNA又能降低耐药发生率的新的抗HBV治疗方案是目前乙肝治疗及乙肝相关性肝癌防治亟需解决的关键问题，具有重要的临床意义和社会意义。

核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide reductase,RR)是人体细胞DNA合成和修复的关键酶，其功能是将核糖核苷酸(Ribonucleotide triphosphates，NDPs)还原为脱氧核糖核苷酸(Deoxyribonucleotide triphosphates，dNDPs)，后者进一步被激酶磷酸化为dNTPs，为DNA合成提供原料。HBV自身无编码RR酶的基因，而成年人肝脏中大部分正常肝脏细胞处于静止状态，dNTPs浓度很低。HBV(无RR基因)通过HBx蛋白抑制肝细胞调节因子x1(RFX1)与RRM2的启动子结合或激活DNA损伤通路的Chk1-E2F1途径从而激活宿主肝细胞RR酶表达和酶活性，被异常激活的RR酶可提供足量DNA合成原料，保证HBV复制和肝癌细胞增殖对DNA原料的需求，因而RR酶是乙型肝炎及相关肝癌发生发展的关键因子蛋白，是抗乙型肝炎药物的新的靶标分子。RR酶抑制剂可切断HBV DNA复制原料供给,遏制双链松弛环状分子RcDNArcDNA(relaxed circular DNA)合成，可阻止肝细胞内HBV大量复制，有望从源头上有效抑制HBVcccDNA形成，从而减轻肝组织炎性损伤、阻止肝炎发生发展和向肝癌转变。

1.核苷(酸)类似物引起的HBV变异和耐药是全球乙肝治疗史上的难题，也是攻克乙肝的重要障碍。

2.发现RR酶是乙型肝炎及相关肝癌发生发展的关键因子蛋白，是抗乙型肝炎药物的新的靶标分子，柳胺酚是RR酶的抑制剂。

3.(2R，3S，4R，5S，6S)-3，4，5-三羟基-6-(4-(2-甲基苯氧基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸结构式：

关于柳胺酚葡萄糖醛酸化产物的制备方法，国内外已经公布如下制备方法：

2000年5月顾景凯和钟大放在《高等学校化学学报》公开了柳胺酚葡萄糖醛酸化产物的一种制备方法，它是通过LC/MS法来鉴定乙氧苯柳胺在家兔体内的主要代谢产物中，发现本化合物的合成方法。

其主要代谢途径如下：

该文献提供的方法存在如下问题：