[发明专利]用于清除尿毒症患者体内中、大分子毒素的吸附剂及制备方法

说明书

用于清除尿毒症患者体内中、大分子毒素的吸附剂及制备方法。依据中、大分子毒素如β₂微球蛋白(β₂‑MG)、甲状旁腺素(PTH)、晚期糖基化终末产物(AGEs)、同型半胱氨酸(Hcy)和白介素‑6(IL‑6)等分子大小及其性能特征，设计了利用以介孔聚苯乙烯型疏水性树脂为载体，经过氯甲基化活化后通过化学交联接枝乙烯胺配基制备成能高效率清除尿毒素患者血液中主要的β₂‑MG、PTH、AGEs、Hcy和IL‑6等中、大分子毒素的功能性吸附剂，该吸附剂具有吸附容量大、机械强度好、良好的生物相容性和高的吸附选择性。该吸附剂用于血液灌流治疗尿毒血症，可和主要清除小分子毒素的血液滤过互相取长，为血液透析联合血液灌流治疗尿毒症提供一种新方法。

技术领域：

本发明属于生物医药技术领域。具体涉及一种新颖的医用吸附剂，特别是适用于血液灌流清除尿毒症患者体内中、大分子毒素的吸附剂及其制备方法。

技术背景：

尿毒症是因为机体内部各种肾脏疾病导致的肾功能渐进性不可逆性减退，最终导致肾功能丧失，使体内代谢废物不能及时排出、大量聚集而产生的一系列复杂的临床综合病。尿毒症可能导致患者水电解质及酸碱代谢紊乱、心血管疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病及胃肠道症、皮肤瘙痒等并发症，严重影响患者的身心健康和生命安全。目前已知尿毒症患者体内约有200多种物质的浓度比正常人要高，现已发现的可能具有尿毒症毒性作用的物质就有数十种之多，如AGEs、Hcy增高是心脏病致病的独立危险因素。β₂-MG积累导致淀粉样变及腕管综合征，PTH积累导致肾性骨病，异位钙化，IL-6的增多积累导致全身慢性炎症反应，而愈来愈多的研究显示这些炎症反应与动脉硬化、营养不良有关。

血液净化仍是目前临床治疗尿毒症的主要方法，血液透析(HD)、血液灌流(HP)和血液透析联合血液灌流(HF+HP)等，其中血液透析是应用弥散生物原理，主要是用来清除患者体内小分子物质如尿素和肌酐等，但对大、中分子毒素清除效果不佳。血液灌流是血液借助体外循环，通过特定的吸附装置，清除血液中致病物质，恢复血液正常指标，达到血液净化的一种治疗方法。与主要通过扩散方式清除溶质的血液透析相比，血液灌流不仅对与蛋白结合率高的毒物及脂溶性毒物有较高的清除作用同时还有一定清除血液中的游离毒物的作用，可以有效的清除尿毒症患者体内的中、大分子毒素如β₂-MG、PTH、AGEs、Hcy和IL-6等，具有较好的应用价值，值得进行临床推广和应用。

血液灌流要求吸附剂的血液相容性好、特异性强，吸附量大等，其中关键是配基和载体的选择。现阶段主要用于血液灌流清除尿毒症的吸附剂有活性炭、壳聚糖(如:201410627562.9等)和聚苯乙烯-二乙烯苯树脂等。但是活性炭类吸附剂和壳聚糖交联树脂的选择性较差，机械强度差，易破碎，压降大，不易操作，灌流过程树脂可能进入血液中，从而引发凝血、血小板粘附等严重后果。相比而言聚苯乙烯-二乙烯苯微球是一种广泛应用的生物医用材料，具有良好的血液相容性，机械强度、化学惰性，可调的孔结构、大的比表面积和可供偶联配基的活性基团。与此同时对于中、大分子致病毒素，除了要求合适的比表面积，还必须具有较大的孔径，一般是吸附质分子直径的2-6倍，便于待吸附毒素自由地进出吸附剂内部孔道。考虑到大分子毒素多属于白蛋白结合毒素，而白蛋白的分子直径约为6.5nm，所以，合成具有丰富介孔结构的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，从而提高吸附性能，是研究的重点。此外，聚苯乙烯吸附树脂合成工艺简单，用作血液灌流吸附剂，可以有效地降低整体的治疗成本，使得更多的患者能够负担起繁重的费用。因此，本发明先初步合成了具有丰富介孔结构的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，同时考虑到毒素分子的等电点，然后通过功能基化反应制备了一系列含氨基的聚苯乙烯-二乙烯苯微球吸附剂。以此通过疏水作用和静电作用双重吸附效果来高效清除尿毒症患者体内的中、大分子毒素。

发明内容：