[发明专利]一种钯和降冰片烯共催化合成间烷基苯丙氨酸甲酯衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种钯和修饰过的降冰片烯（2，3‑二甲酸异丙酯降冰片烯）共催化合成间位单烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法：在醋酸钯和降冰片烯共同催化下，吡啶作配体，醋酸银当氧化剂，N‑对硝基苯磺酰基（Ns）保护的苯丙氨酸甲酯及碘代烷烃为反应物，甲基叔丁基醚(TBME)为溶剂，80℃下搅拌24 h，反应结束后处理得间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物。本发明的合成方法具有区域选择性高，配体廉价易得，共催化剂降冰片烯易合成，反应底物的官能团普适性较好等特点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种钯和修饰过的降冰片烯共同催化合成间位单烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法。

背景技术

苯丙氨酸甲酯类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，其具有显著的生物活性。如下式(1)中的化合物A是保留有效的δ-阿片受体拮抗剂特性最小的肽片段。用(S)-2,6-二甲基酪氨酸(DMT)这种构象受限制的非天然氨基酸替换该二肽中的酪氨酸片段，大大改善了δ-阿片类药物的亲和力和选择性。自从发现化合物B之后，人们又相继合成了两千多种类似物，其中包括化合物C(Eluxadoline)，这是一种用于治疗以腹泻为主的肠易激综合征(IBS-d)的首选口服药剂((a)Salvadori,S.；Attila,M.；Balboni,G.；Bianchi,C.；Bryant,S.D.；Crescenzi,O.；Guerrini,R.；Picone,D.；Tancredi,T.；Temussi,P.A.；Lazarus,L.H.Mol.Med.1995,1,678-689.(b)Garnock-Jones,K.P.Drugs.2015,75,1305-1310.)；化合物D为甲状腺素，是调节人体平衡的重要的内分泌激素，在胎儿的发育和成长过程中新陈代谢是不可或缺的，然而只有极少数甲状腺原氨酸能够通过胎盘，因此并不适合对孕妇使用。但是当使用化合物E3,5-二甲基-3’-异丙基-L-甲状腺原氨酸(DIMIT)这种甲基取代的拟甲状腺激素时，它能够成功通过胎盘，有潜在的药用价值((a)Jorgensen,E.C.；Murray,W.J.；Block Jr,P.J.Med.Chem.1974,17,434-439.(b)Halis,G.；Ragosch,V.；Kuhlmann,K.；Ebert,A.D.；Hundertmark,S.Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.2001,99,188-194.)。

当前报道合成苯丙氨酸甲酯间位烷基化产物的方法是通过N-二苯甲酮亚胺谷氨酸酯与间位烷基取代的卤代芳烃偶联，然后在盐酸的作用下亚胺发生水解，得到苯丙氨酸甲酯，反应效率低。(Li,K.；Tan,G.；Huang,J.；Song,F.；You,J.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,12942-12945.)

发明内容

本发明的目的在于提供钯和修饰过的降冰片烯共同催化合成间位单烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法，本发明的合成方法具有区域选择性高、配体廉价易得、共催化剂降冰片烯易合成、反应底物的官能团普适性较好等特点。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种合成间位单烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法，在醋酸钯和降冰片烯共同催化下，吡啶作配体，醋酸银当氧化剂，N-对硝基苯磺酰基保护的苯丙氨酸甲酯(Ns保护的苯丙氨酸甲酯)及碘代烷烃为反应物，在甲基叔丁基醚(TBME)溶剂中，80℃下搅拌24h，反应制得间位烷基化苯丙氨酸甲酯的产物，化学反应式是：

其中，R¹选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴等；R²选自甲基、乙基、乙酸乙酯基等。

Ns保护的苯丙氨酸甲酯的结构通式如下：

优选的，碘代烷烃为下述式1-3中的任意一种，Ns保护的苯丙氨酸甲酯为下述式4-12中的任意一种：